Alzheimer病(AD)是一种以进行性痴呆为主的大脑变性性疾病，它的发生、发展与体内的生理生化环境改变有着密切关系。内分泌系统是由一组内分泌腺组成的，它们的分泌物——激素(hormone)不经过导管，直接进入血液或组织液中，大脑通过下丘脑和垂体控制其分泌。这些激素可以直接影响中枢神经系统的发育及活动，与学习记忆及行为有关^〔1〕。所以，人脑不仅是内分泌机能的调节者，它本身也是激素作用的靶器官。

一、老年期内分泌的特点

衰老直接影响内分泌系统的许多方面，但不影响全部内分泌腺，它对同一腺体分泌的不同激素的影响程度也不同。大多数激素随年龄增长反应性降低，这与含肽类分泌细胞功能下降、受体敏感性降低和内分泌靶细胞产量减少有关。

1.下丘脑-垂体-性腺轴的变化：促性腺释放激素(GnRH)在下丘脑合成，促进垂体合成和释放促性腺激素〔促卵泡成熟素(FSH)、黄体生成素(LH)〕，并且可以越过垂体直接作用于卵巢和睾丸，外周血浆中激素水平反馈调节下丘脑和垂体释放促激素，在健康成年人形成良好的内分泌循环。

对于女性来说，进入更年期是雌激素占优势到雄激素占优势的转换和过渡，体内雌激素水平下降，促性腺激素水平上升；50～60岁以后，雌激素分泌进一步下降，尤其是老年妇女，雌二醇水平的下降已经超过绝经前的90%。另外，雌激素的种类也发生了变化，由绝经前的雌二醇为主转化为绝经后的雌酮占优势，后者主要来源于雄烯二酮在周围组织芳香化，它不能完全替代雌二醇的生物作用。另一方面，老年女性雄激素水平在绝经后亦明显下降，这是由于雄烯二酮及睾酮的一部分亦来源于卵巢，因此造成雌激素的进一步下降。

对于男性来说，50岁以后，总的趋势是睾酮产生速度下降，但老年人血浆睾酮水平的个体差异极大。另外，脱氢表雄酮(DHEA)及雄烯二酮的血浆浓度均有不同程度的降低。有报道，老年人体内的DHEA硫酸盐(DHEA-S)浓度较年轻人低一半以上，甚至仅为年轻人的20%^〔4〕。

2.下丘脑-垂体-甲状腺轴的变化：下丘脑合成促甲状腺释放激素(TRH)。它主要是促进垂体促甲状腺细胞合成和释放促甲状腺素(TSH)，TSH促进甲状腺细胞分泌甲状腺素(T₃、T₄)，而外周血浆中的甲状腺素水平亦可反馈调节下丘脑及垂体的激素。

T₄代谢比T₃慢，前者主要是为后者提供原料，外周T₃大约75%来自T₄脱碘，T₃是进入细胞内产生激素效应的主要物质，正常情况下，两者保持动态平衡。进入老年期，由于T₄的代谢逐渐下降，影响到T₃的血浆浓度；同时垂体对下丘脑释放的TRH反应性下降，TSH合成减少，进一步造成T₄的合成和代谢下降，T₃的血浆浓度随之降低。

3.下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的变化：促肾上腺皮质激素释放素(CRH)在下丘脑合成。主要作用是促进腺垂体合成和释放促肾上腺皮质激素(ACTH)，进而促进肾上腺皮质分泌类固醇激素(糖皮质激素、盐皮质激素等)。在女性，肾上腺皮质也是雄激素的主要来源。

有文献报道，老年人基础血浆氢化考的松可以正常或高于正常^〔3，4〕。动物研究已经发现了与年龄相关的HPA轴调节功能障碍，但在人类仍有争论^〔5〕。Dori等^〔3〕认为，老年人血浆皮质醇高于年轻对照组，尤其是在夜间，表明老年人HPA轴对外周血高水平激素的负反馈调节已经不很敏感。

二、激素与学习和记忆

1.性激素：哺乳类动物中枢神经系统一些区域内的神经元有雌激素的受体。因为性激素是类固醇，所以它们很容易透过血脑屏障，对中枢神经系统的发育发挥持久的组织学影响，对成熟细胞发挥短暂的激动作用^〔6〕。

Henderson^〔6〕报道，雌激素可以增加神经分支，促进树突形成、轴突延长及突触形成，有增强学习的作用；可使β-淀粉样蛋白前体(APP)形成碎片，使其形成类淀粉物的可能性减少；还可以使血浆中载脂蛋白E(apoE)水平下降。另外，雌激素使脑血流增加并促进脑内糖的利用，减少应激反应，降低下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性，保护海马区的神经元，增强乙酰胆碱系统功能，对记忆有所保护和增强。

DHEA是人类最丰富的类固醇。尸检证明：脑内DHEA浓度比外周组织要高得多，女性比男性高^〔2〕。DHEA能增加神经元的兴奋性，通过拮抗γ-氨基丁酸(GABA)改善认知、促进记忆。有报道，提高血浆的DHEA水平可以对抗糖皮质激素、改善抑郁症状并增加语义记忆^〔2〕；DHEA-S能保护变性及变性危险边缘的神经细胞。还有报道，DHEA可以增加体能、改善睡眠，使人们感觉良好，提高处理刺激和压力的能力^〔2〕。

2.甲状腺素：甲状腺素对于脑的发育成熟极为重要，但是对成熟脑细胞作用不大。有学者提出甲状腺素可以提高神经系统的兴奋性^〔1〕，这一观点尚有争议，但是临床上甲状腺素确能明显促进认知和情绪的改善^〔7〕。

3.HPA轴：海马是体内调节HPA轴的关键部位，其神经元有糖皮质激素和盐皮质激素的受体，肾上腺皮质类固醇影响认知可能是通过海马来实现的^〔5〕。有报道，老年人出现HPA轴功能调节障碍，常伴有海马的萎缩，而海马的萎缩导致了HPA轴的调节功能进一步下降，两者的因果关系尚有争论^〔8〕，但是多数学者倾向于HPA轴的功能失调导致海马神经元脱失，故而出现记忆力减退，认知评分下降。

4.其他激素：血管加压素可以调节学习和记忆过程；生长激素水平的异常可以导致孤独感、易激惹、消沉，出现情感障碍^〔9〕；胰岛素干扰脑组织对葡萄糖的摄取，影响脑组织的能量产生；内源性吗啡肽可以增强记忆，抑制条件反射的消退。

三、激素与AD

1.性激素与AD：雌激素可以降低女性绝经后患AD的危险性，改善那些已经发展为AD的女性患者的痴呆症状。AD患者女性较男性多，易患率1.5～3.0倍于男性，在修正了年龄的影响后，女性患AD的普遍性仍然保持一个有意义的高值（每4.5年增加1倍）。绝经期后，女性雌激素水平是低的，其抗炎作用、抗氧化作用、神经生长作用及拟胆碱样作用均降低^〔6〕。因而，有人认为雌激素的作用与AD有潜在的联系，并且有人假设绝经后雌激素的丧失是这种痴呆的一个高度相关因素^〔10〕。自1986年以来，已有使用雌激素治疗女性AD的报道，一些小型治疗研究提示，雌激素在这一群体中的作用是极大的，并且在完成语义记忆的任务中表现最明显^〔11〕。另外，对一组绝经期女性志愿者进行雌激素替代治疗，均显示后来发生AD的危险性降低^〔12〕。在完成命名(失语的一种检查方法)任务方面，使用雌激素的女性AD患者的成绩明显较不使用者好^〔6〕。

绝经期后，雌激素多来源于雄烯二酮的构型改变，这种改变的一部分是在脂肪组织中进行的，高体重与雌激素循环高水平呈相关关系。有报道，AD中肥胖女性的认知评分明显好于非肥胖者^〔6〕；还有报道，高体重可以减少AD的发生^〔13〕。但是，这一结果是否与雌激素水平有关尚在争议之中。

DHEA及DHEA-S与能力低下之间有密切联系，它们的降低伴有低水平的体能和认知功能^〔2〕；有报道，AD及血管性痴呆患者血浆中DHEA水平是低的；也有报道，AD症状的加重与缺乏DHEA的保护作用有关^〔14〕。早在1952年就有人用DHEA治疗神经衰弱和精神分裂症(低DHEA水平)^〔4〕。经过临床证明，DHEA及DHEA-S能拮抗GABA和糖皮质激素^〔2〕。因此，在AD发病过程中，DHEA有着极其重要的作用。在对大鼠的研究中，人们发现睾酮治疗对雄激素和雌激素有一个中枢性的影响，在睾酮治疗后，大鼠脑内的一些区域(如杏仁核)出现了大量芳香化的雌二醇^〔2〕。另外，睾酮还可以在垂体转化为DHEA，进一步发挥作用。对更年期后女性同时给予雌激素及雄激素治疗能够改善精神状态、能力水平、性欲及抑郁症状^〔6，15〕，有关病例对照的研究表明，后来发展为AD的患者与其病史中的抑郁有明显关系^〔6〕。

2.甲状腺素与AD：以往研究证明，AD及Down's综合征患者的血浆中存在着高水平的抗甲状腺抗体，并且占有相当大的比例。近来的研究也发现，AD患者血清中抗甲状腺球蛋白及抗微粒体的自身抗体明显高于非痴呆组，提示自身免疫性甲状腺疾病可能与老年期痴呆有关^〔16〕。老年人患甲状腺疾病不象年轻人那么简单，多伴有一些常见的老年问题，甲状腺疾病通常可以引起或加重痴呆，甲状腺机能低下可以发生变性性痴呆，药物治疗可以改善由甲状腺机能低下导致的症状^〔7〕。尽管甲状腺激素异常在额、颞叶痴呆和非特异性痴呆中非常多见，但是激素水平与老年期痴呆的关系还不清楚^〔17〕。

3.HPA轴与老年人易罹患的痴呆：大多数痴呆患者HPA轴的功能过度活跃，痴呆患者进行氟美松抑制试验(DST)的结果往往提示糖皮质激素的负反馈障碍^{〔18，19〕}，这一现象在血管性痴呆(VD)、非特异性痴呆(SPT)及阿茨海默型痴呆(SDAT)均多于Alzheimer病(AD)^〔19〕。在VD患者，其痴呆程度与DST后高水平的血浆皮质醇有关。给AD患者静脉注射合成的皮质激素，其血浆考的松的反应较