对老年男性雄激素部分缺乏症(partial androgen deficiency on the aging male, PADAM)的概念是有争论的，大于60岁的男性血睾酮含量下降，据统计，60～80岁老年男性20%有睾酮下降，80岁以上者有35%降低，其结果可引起生殖性腺轴的变化，黄体化激素(LH)升高；70岁以上老年男性卵泡刺激素(FSH)显著升高^〔1〕。大样本流行病学调查表明：老年男性血清睾酮随年龄增长而降低，大约每增长10岁降低4 nmol/L，但也有个体差异，随年龄增长差异也更大；肾上腺的功能与睾丸间质细胞的功能同步变化，其分泌的去氢表雄酮(DHEA)为20～30岁男性的1/3，根据对美国麻省老年男性的调查，40～70岁者体内游离睾酮量为0.23～0.16 nmol/L^〔2〕，低水平的DHEA可引起全身性衰老，生活水平下降。发生严重疾病时，如长期慢性呼吸道疾病，血清睾酮水平亦可降低^〔3〕。有报道，老年人短期用睾酮治疗可使肌块丰实、肌力增强。经1年雄激素治疗的老年生殖腺功能低下的患者能使肌力增强，无严重副反应^〔1〕，但必须在严密监护下安全地应用。

一、雄激素低下的诊断

老年男性生殖腺功能低下，一般症状不易察觉，往往被认为是年龄增高的自然现象。除雄激素能增强性欲和勃起功能外，与精神心理变化也有很大关系，它能增进精神活力和理解识别能力；反之，睾酮缺乏的特征表现为性欲减退、性幻想消失、夜间勃起(NPT)消失、情绪变化、体力疲乏、智力减退、易怒、容易疲劳、肌肉块消失及软弱无力。生殖腺功能低下最危险的是老年骨质疏松性骨折，雄激素替代治疗后骨质疏松可得到改善。雄激素缺乏还可影响红细胞生成，引起轻度老年性贫血。对过于肥胖者〔体质指数(BMI)＞30〕及老年人测定其性激素结合蛋白(SHBG)的含量，对了解体内的睾酮量有一定帮助。雄激素缺乏的重要征象是早晨血清睾酮低于12 nmol/L，如果测定值在边界水平，隔日再做1次试验可有助于诊断。临床评估性功能的诊断参数有性活力水平(activity levels)及情绪(mood)表现，可用客观的标准问卷来测定。鉴别原发性还是继发性生殖腺功能低下，可用LH-FSH水平来衡量，用gonadotrophin releasing hormone(GNRH)激发试验可鉴别垂体储备功能的容量^〔4〕。

二、睾酮治疗的监测

一般认为，睾酮替代疗法要使机体有一个符合生理的血清水平，要求是自然的睾酮而非化学改良的分子结构，其分子要最适合维持生理性效应的作用。睾酮治疗时必须进行严密的监测，临床表现应该观察体力、智力、认识理解能力、情绪、性功能、性高潮、勃起次数、性活力等；体态方面应注意体重、体态均匀、体质指数、肌块及肌力等；实验室诊断要检查LH、FSH、5α-双氢睾酮(5α-dihydrotestosterone)、雌激素(estradiol)、红细胞生成素(erythropoiesis)、血红蛋白、凝血质等。

最早分离并合成睾酮是在1930年，睾酮在体内经5α-还原酶转变成5α-双氢睾酮，经芳香化后生成雌激素，周围血液中的大量睾酮是代谢中介物，因此，所有的甾体物质均应被作为治疗的监测指标。血清睾酮浓度可作为治疗前用药、药代动力学的参考；血红蛋白、红细胞计数以及凝血质应定期测定，不但可以估计治疗效果，也可防止副反应出现。虽然在睾酮替代治疗时，有临床意义的红细胞增多症并非经常出现，但可使严重吸烟或阻塞性肺疾病患者出现危象，应当严格监测。

还要注意前列腺的功能及结构变化，如射精量、前列腺大小、结构(指诊、B超)、前列腺特异抗原(PSA)和尿流率(uroflow rate)等；骨骼系统要检查骨质密度(bone density)，最好测定腰椎。老年人雄激素低下的睾酮治疗必须重视改善骨质密度的效果，即使开始用于老年早期或更年长的老年人，随访骨质密度是保证良好治疗效果的重要指标^〔5〕。

睾酮治疗对老年人心血管的影响尚有争论。成年男性性腺功能低下症应用睾酮可增加体内高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，但有时可减少HDL-C，而使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加。Zgliczynski等^〔6〕有1组经1年观察，特别是老年人性腺功能低下症补充睾酮后，可改善LDL-C，如HDL-C无反应则还需进一步观察，从脂质方面观察其他代谢参数，如体重增加，特别是腹部脂肪积聚，易使男性罹患心血管疾病及糖尿病，在有低睾酮及低SHBG水平的男性更有可能发生^〔6〕。最近发现，脂细胞(adipocytes),leptin的激素产物是被选择性地作用于不同的代谢系统。生殖腺功能低下症的男性用替代疗法常在初期使leptin浓度升高，肥胖改善，这是一个非常有用的疗效指标。

有关睾酮能否促使良性前列腺增生及前列腺癌的问题。良性前列腺增生的发生率随年龄增长而升高，80岁的男性90%可发生良性前列腺增生^〔4〕。一般公认，前列腺增生的病因病理学说是因5α-双氢睾酮的作用使前列腺内部靶细胞发生基因突变所致，更确切地说是血清睾酮浓度或5α-双氢睾酮的改变；此外，雌激素也可能参与前列腺组织内的内分泌调节。生殖腺功能不足的男性用睾酮治疗可增加前列腺体积，但其前列腺大小主要取决于年龄；老年人在睾酮治疗时PSA水平可轻度增高，但青年患者可维持正常不变。对前列腺癌和前列腺增生，目前尚缺乏足够的资料说明与雄激素替代有关。迄今仅黑种人或80以上男性确有可能发生前列腺癌的危险，而雄激素及雌激素似乎与此症的发生关系不大，但是降低体内雄激素水平仍被认为是前列腺癌的唯一治疗措施。根据最近报道，潜在性前列腺癌的发病率已高达14%，而这些老年人的血清睾酮呈低水平。因此，80岁以上男性并不是睾酮替代疗法的适应证，在治疗前仔细检查是必要的。

三、睾酮替代疗法的抉择

有几种睾酮制剂适合于替代疗法。

1.常用的有肌内注射的长效睾酮(T enanathate,200～250 mg，每2～3周1次)、环戊烷丙酸盐睾酮(T cy-pionate,200 mg,每2周1次)、乙酸睾酮(T buciclate)、11-酸睾酮(T undecanoalte)。由于脂肪族的侧链单独再吸收率不易预测，血清含量大约仅1天。睾酮注射6～8小时后，睾酮水平平均进入生殖腺区域内。如果患者体内有残留的睾酮生成，如克氏综合征(Klinefelter syndrome)引起的生殖腺功能低下，应用口服药可能有效。长效睾酮是广泛应用的制剂，在美国则应用环戊烷丙酸盐睾酮，这两种酯酸睾酮都溶解于脂液内，用250 mg标准剂量2周，用后3天内血清睾酮含量达高峰，超过正常范围；如果血清睾酮浓度仍在正常范围内，个别注射量可增加。目前最新的制剂尚在临床观察中，可达最满意的吸收曲线，避免超生理高峰水平并可长期注射。乙酸睾酮大多应用于抗生育，1次用1 000 mg，可出现一个较平坦的正常曲线，至少12周，精子数可达“0”。11-酸睾酮注射油剂是另一种有前途的化合物，首次临床检验的药代动力学数据表明处于长效睾酮及乙酸睾酮之间，正在等待临床试验。

2.口服的11-酸睾酮(40 mg，每天3次)和含于舌下的环糊精睾酮(T cyclodextrin)。有效的口服睾酮制剂宜作为第2线用药，因睾酮于体内很快经肝脏代谢，不易到达靶器官。化学性质的睾酮制剂11-酸睾酮口服后起酯化作用，可以减少上述一过性作用。如在较长期外出旅行或有凝血障碍同时存在时，应用口服睾酮可作为常规注射睾酮不足的补充。

环糊精睾酮是一种有一定临床应用价值的新药，每天含服3次，可迅速增高睾酮浓度达到正常水平。这一给药方式较符合生理性，目前仅有有限的疗效评定，尚需进一步观察其长期作用及评价其优缺点，并与其他制剂比较。

3.经皮肤使用的睾酮贴剂是一种新的剂型，可首选应用于长效睾酮注射后引起反跳症群的特殊患者。经阴囊贴用的testoderm为内含10～15 mg天然睾酮薄膜，每天贴1张，血清睾酮可维持在较低的正常水平，目前有超过10年的应用经验，可达到长期替代治疗的目的，并有足够的效验证据表明能维持正常骨密度，无副反应；另一优点是可自己贴用，容易避免滥用。去除贴剂后睾酮很快就下降，有前列腺疾病者，其优点能超过注射剂。经皮肤用药系统在非阴囊皮肤(andropatch,androderm)贴用均可达到生理的血清睾酮水平。经皮肤用药时，前列腺的体积、PSA水平须与Testosterone enathate用药前比较，有皮肤过敏反应的患者应限制使用或避免应用。

4.睾酮植入，植于腹壁皮肤3～6颗，共200 mg，经3～6次种植可保证生理睾酮水平6个月，只需一个小切口种植，易推广应用；但如伤口发生感染，则种植物易被排出，有副反应时也难取出，价格昂贵。

当前，能作为老年男性雄激素部分缺乏时睾酮替代治疗的有一系列睾酮制剂。不论生殖腺功能低下是否与年龄增长有关，睾酮治疗进行中需要严密观察监护，如果应用过程中作用好，还要考虑避免副反应的发生，特别要考虑血中睾酮高峰值的有效水平。因此，可首先考虑经皮肤给药，对发生副作用的患者可随时终止用药。

参考文献

1Vermeulen A, Kaufman JM. Ageing of the hypo-thalamo-pituitary-testicular axis in man. Hormone Res, 1995,43:25-28.

2Gooren LI. The age-related decline of androgen levels in men: clinically significant? Br J Urol, 1996, 78:763-768.

3Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, et al. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusertts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab, 1991,73:1016-1025.

4Belve HM, So