关键词： 黄斑变性/遗传学

摘要目的探讨老年黄斑变性(ARMD)是否存在遗传因素。方法分析一个7姊妹兄弟的家族中，4位成员的老年黄斑变性患病情况。结果在被检查的6位60岁以上的姊弟中，3位男性均患ARMD，且其中2姊弟为湿性型，其线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)均呈突变。虽然这些成员长期生活在不同国家和环境，却有类似的临床或实验室改变。结论从本家族ARMD发病情况看，ARMD发病机制上可能存在遗传因素。

Genetic factor in age-related macular degeneration

Wu Lezheng, Yu Jian, Chen Youzhao, et al. Department of Ophthalmology, Sun Yet-Sen University of Medical Sciences, national Ophthalmological Laboratory, Ministry of Public Health, Guangzhou510060

AbstractObjectiveTo observe the genetic factor in age-related macular degeneration (ARMD).MethodsFour cases of ARMD in a family of 7 sisters and brothers, over 60 years old were analysed.ResultsAmong 6 members of the family examined. Three males were found to have ARMD. One elder sister and one younger brother had wet form ARMD with severe visual impairment. They had same pattern of mitochondrial DNA deletion in cytoplasm of blood red cells, although they have lived in different countries and geographic environments for a long time.ConclusionsThe pathogenesis of ARMD may relate to genetic factor.

Key WordsMacular degeneration

老年黄斑变性(age-related macular degeneration, ARMD或AMD)是当今日益受到关注的老年人致盲眼病。它表现为进行性视力损害，眼底不断加重的黄斑区变性，很多患者因而呈现大片中央暗点，视力不断下降，视物变形及色觉障碍。在美国，每4位65岁以上老年人中就有1位患此病，仅1995年就有170万ARMD患者，其中10万人因此病致盲，估计到2030年ARMD患者将增至630万^〔1，2〕；其它国家本病的发病率亦不断增加^〔3～6〕。然而，至今除了少部分湿性型ARMD患者可选择性地作激光治疗外，其它疗法的疗效尚不确切，均在探讨中。因而ARMD被认为是本世纪末最严重致盲眼病之一。

最新的研究表明，衰老及老年性疾病的发生、发展与细胞质中线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)突变有关，mtDNA受自由基损伤的程度要比细胞核DNA高16倍^〔7〕，这在ARMD发病机制研究中值得予以探索。

现报道长期分居于不同国家、处于不同地理及生活环境的一家族7姐妹兄弟中4姐弟相继发生ARMD，其中3兄弟均患ARMD，且2姐弟为ARMD湿性型，他们经重复检查发现有相同的mtDNA突变，这在ARMD遗传学研究中是个很重要的进展^〔8〕。

病例报告与分析

例1女，67岁，华裔马来西亚公民，退休教师，一直生活在马来西亚。1990年初出现双眼视力下降。2个月后，左眼视力突然骤降。分别在马来西亚及新加坡等地医院就诊，均称眼底出血，作过眼底荧光血管造影，诊为双眼ARMD，未作特别治疗。1991年12月13日到广州中山眼科中心诊治，视力右0.1，左0.04，双眼结膜无充血，角膜有老人环，晶体有核及皮质混浊，玻璃体无混浊。双眼底：视盘正常，动脉光反射增强，动静脉比为2∶3⁺，后极部视网膜有大量渗出物，左眼并见出血，双眼中央凹光反射消失。眼底荧光血管造影显示双眼有脉胳膜新生血管膜形成。视觉诱发电位(VEP)及色觉均异常。诊断为：双眼ARMD湿性型。经药物治疗，1年后(1993年11月18日)复诊，双眼视力均0.1，VEP及色觉仍异常，但眼底后极部有所改善，视网膜渗出物大部分吸收，左眼底已无出血。经眼底荧光血管造影：双眼为黄斑瘢痕染色，视网膜色素上皮萎缩及脱失，有残余新生血管膜。经2年来坚持药物治疗，于1996年1月10日再诊，双眼视力保持不变，均为0.1，角膜及晶体混浊、双眼底视盘及血管均同前，后极部呈地图状萎缩，有脂质沉着，未见出血，中央凹光反射消失。血mtDNA呈多重缺失(图1)。

M为分子量标记物，泳道1和2为同胞姐弟，均为ARMD湿性型患者

图1ARMD患者血标本经PCR扩增的多重线粒体DNA缺失

图2ARMD患者家族分布图

例2男，66岁，华裔马来西亚公民，退休企业管理人员，一直生活在马来西亚，为例1的大弟，因其姐弟患ARMD来检查右眼，其左眼曾于1978年，即18年前(48岁时)因出现暗影，经新加坡医生诊治，做过激光治疗，本人不知诊断，以后视力一直不良，但稳定。来诊后经检查右眼视力1.0，左眼0.03，双眼外眼无充血，角膜透明，晶体周边皮质混浊。眼底：双眼视盘及血管正常，右眼黄斑部有色素紊乱，后极部有玻璃膜疣，呈融合状；左眼黄斑呈金箔状反光，伴色素沉着瘢痕灶，其颞下方亦有视网膜萎缩灶。眼底荧光血管造影：右眼视网膜色素上皮脱失，左眼为视网膜瘢痕性表现。诊断为右眼ARMD干性型，左眼激光治疗后视网膜改变。血mtDNA未见异常。

例3男，64岁，华裔文莱公民，退休文职人员，出生于马来西亚，以后移居文莱。亦因其姐弟患ARMD而来检查双眼。戴“近视”眼镜已20多年，无其它特殊眼病史。每天吸烟10支，嗜饮咖啡。眼部检查：双眼裸眼视力均为0.4，矫正视力右眼1.2，左眼1.0，双眼外眼无充血，角膜透明，晶体周边皮质轻度混浊。眼底视盘及血管正常，双眼黄斑区有地图状萎缩及色素紊乱，散在玻璃膜疣。眼底荧光血管造影显示双眼黄斑区有视网膜色素上皮脱失，与玻璃膜疣相附。诊断为双眼ARMD干性型，作药物治疗。血mtDNA未见异常。

例4男，63岁，香港居民，退休教师，出生于马来西亚，居该国19年，以后回中国东部及北部生活24年，迁往香港20年。双眼有近视史，但左眼出现视物变形，视力不可矫正已5年，右眼亦1年。经诊断为双眼ARMD湿性型。作药物治疗。左眼曾在香港作过激光治疗。眼部检查：双眼视力0.03，不可矫正。晶体周边皮质轻度混浊。双眼眼底：视盘正常，其周围有明显脉络膜萎缩，动静脉比为2∶3⁺，右眼后极部有大片渗出物及密集脂质沉着斑，伴出血；左眼底黄斑有瘢痕改变，大小不等的色素斑块沉着。眼底荧光血管造影：双眼黄斑区有脉络膜新生血管膜形成。血mtDNA为多重缺失。

以上为一个年龄均为60岁以上的7姐弟家族，在已经检查的6姐弟中，4姐弟患ARMD(图2)，并具有以下特征：(1)患ARMD的4姐弟年龄为63～67岁，从事教师或企业管理职业；(2)4姐弟虽均出生在一地，但以后分居于不同地区、国家，患ARMD湿性型的2姐弟，1位长期居住马来西亚，1位20岁时移居到中国内陆及香港，虽均从事教师职业，但生活环境及习惯等大有区别；(3)本家族的3位男性兄弟均患ARMD；(4)4姐弟中2姐弟患ARMD湿性者，其mtDNA均为多重缺失。

讨论

ARMD属于黄斑部变性的一类异质性疾病，分为干性和湿性两型，后者视力严重损害，常致盲。ARMD干性型为眼底黄斑区可有玻璃膜疣(drusen)，视网膜色素上皮萎缩，表现为色素紊乱或地图状萎缩；ARMD湿性型则有视网膜色素上皮脱离，视网膜下新生血管膜形成，呈现出血、脂质沉着、渗出等。

ARMD的发病与年龄增长有联系；可能与眼受长期光照所致慢性光中毒有关。从流行病学调查注意到，ARMD患者类似其它黄斑变性，可能有家族史，包括父母、兄弟姐妹及其它亲属^〔6〕；并认为这是ARMD发病的危险因素之一。进一步的遗传学研究显示，它具有常染色显性遗传特点，遗传素质在ARMD发病中起重要作用^〔1〕。

引人注意的是有关双生子同时患ARMD的报道。Klein等^〔9〕观察到9对患ARMD的双生子，其眼底表现亦相似；Silvestri等^〔10〕进一步从ARMD患者家族和双生子病例对照研究中，观察到81对可能受累的双生子中，20对发生了ARMD，而78对对照组中只1对发生ARMD，因而表明可能存在着遗传基因。

本家族7姐弟中，6位经眼科临床和实验室检查，有4位患ARMD，3位男性成员均患ARMD，而且2位患ARMD湿性型2姐弟的生活、工作地理环境和习惯有很大不同，但他们的mtDNA均有多重缺失，表明与家族有关。

近年来，随着分子生物学的进展，对不少眼病的发病因素和发病机制已有新认识。最近一系列研究发现氧化磷酸化系统(oxidative phosphorylation)酶活性随年龄增长而不断减弱，这与细胞质中mtDNA有关，而mtDNA突变则可随年龄增长而不断积累^〔7〕，本家族ARMD湿性型的2姐弟，即有相应的mtDNA多重缺失；mtDNA是母系遗传。这为探讨ARMD遗传规律提供了新的线索。ARMD的遗传学因素将进一步推动在分子水平上对ARMD病因及发病机制的研究，也将为临床上寻找新的诊断依据和治疗措施提供帮助。

国家自然科学基金资助项