痴呆是一种随年龄增长而出现的普通现象，在小于70岁的人群其发病率大约为1%，80～84岁为15%，而90岁以上时为40%。Alzheimer病(AD)和血管性痴呆(VD)在英国痴呆病因中分别占60%和30%。

淀粉样斑块和神经原纤维缠结是AD的神经病理学主要特征。在青年和老年，AD的神经病理学是不可区分的，但用60或65岁年龄分段，可分为早发和迟发性AD，遗传因素具有一定的作用。

1引发早发性AD的基因

1.1APP在AD脑中发现的淀粉样斑块的主要成分是β-淀粉样蛋白(βAP)片段，具有40～43个氨基酸，由淀粉样前体蛋白(APP)基因编码的大蛋白衍生而来。APP基因突变诱发AD的可能性被以下的发现支持：AD的病理变化在大于40岁的Down综合症(21号染色体三倍体)患者中普遍存在，这暗示在21号染色体上有一个位点，当它以三个及两个拷贝出现时就足以诱发AD。APP基因被定位于21号染色体，在Down综合症中过度表达蛋白产物。随后在早发性AD家族中发现的APP基因突变表明，βAP的异常过量是某些AD病例的诱因。

APP通过两个不同的途径代谢^〔1〕：第一，通过α-分泌酶在大约相当于βAP的15/16位置裂解，产生不具完整βAP序列的蛋白片段；第二，在相当于βAP的1(β-分泌酶)和40(γ-分泌酶)位点裂解，释放出淀粉样蛋白样片段。

与AD有关的APP基因突变位点可解释引起AD的分子机制。APP在692和693位点突变(相应于α-分泌酶位点)引起由此酶裂解的减少，而由β-分泌酶和γ-分泌酶裂解增多，产生更多的βAP；在β-分泌酶位置，APP的670/671位点双重突变导致此酶裂解的增多并过度表达βAP；而γ-分泌酶位置的717位点突变则引起βAP43成分增多。βAP43比普遍型的βAP40更不易溶解，更具β-淀粉样蛋白形成状态(amyloidogenic)。

可溶性淀粉样蛋白聚合为不溶性纤维的过程与神经毒有关，但目前还不很清楚是如何介导的。有假设认为依赖氧产生的自由基对βAP催化而形成纤维，这些自由基能增加βAP的进一步聚合并由此导致神经细胞膜的损伤，最终使细胞死亡。

虽然APP基因突变引发的家族早发性AD不超过5%，但它的发现却使AD病理学的研究更加深入。最近，能过度表达APP基因中的Lys⁶⁷⁰-Asn、Met⁶⁷¹-Leu双倍体突变的转基因大鼠，具有与年龄相关的AD样认知变化、淀粉样斑块、高水平的βAP40，甚至更大量的βAP42/43。除了能复制出人类AD特征中的生化与病理改变外，更重要的是此模型鼠具行为表型^〔2〕。因此，这些实验为APP变异诱发AD这一假设提供了可靠的证据，同时也为治疗与预防措施的探讨提供了一个重要来源。

1.2早老素基因(Presenilin,PS)在发现了某些早发家族性AD与21号染色体有关，而同时相当一部分早发家族性AD与APP位点并无关时，很明显必定有其他一些位点在起作用。14号染色体上一位点被确认是70%的早发家族性AD的原因，然而，21和14号染色体却与被称为Volga-German的家族性AD无关，因此，至少有三个位点与早发性AD有关。14号染色体基因(早老素-1，PS-1)在1995年被鉴定，Volga-German基因位于1号染色体(早老素-2，PS-2)不久也被克隆出来^〔3〕。

PS-1和PS-2可能是同系物，因为它们具有相似的序列(67%氨基酸同源)和基因组^〔3〕。PS-1和PS-2的疏水外型是具有大量跨膜区域的整合膜蛋白，虽然这些基因与线虫c.elegans中的Spe-4和Sel-12基因高度同源，但还不知道它们是如何与AD病理发生联系的。Spe-4蛋白是从高尔基体上分离出来的特化细胞器的一部分，是c.elegans精子发生过程中胞内蛋白运输及分拣所必须的物质。最近的资料表明，PS-1和PS-2基因产物位于内质网和高尔基体上，这使PS可能在分泌通路上调节蛋白质的转运和合成，由此可以设想，在具有这些突变基因的患者身上所观察到的过量的βAP42是由这些蛋白质的异常功能所导致。Sel-12编码——跨膜蛋白，此蛋白与c.elegans中的lin-12基因产物(一种Notch家族受体)相互作用。当Sel-12发生突变时，它可纠正lin-12中的一个强效基因突变，很可能Notch信号传导通路异常参与了AD的病理发生。

近来有报道称，PS-2的表达水平是神经元凋亡的决定因素，它对早发性AD和普遍的迟发性AD都具相同的作用。PC12细胞中反义PS-2的转染在离体时可对抗凋亡，而当基质中的神经生长因子撤走时，PS-2的过度表达则增加细胞凋亡。用PS-2的反义mRNA调节PS-2能降低由于APP717突变而产生的细胞凋亡，且PS-2过度表达能增强由βAP1-42片段引起的凋亡。PS-2突变体的过度表达比野生型过度表达引起更多的细胞凋亡，这表明变异分子与功能效应有关，以上过程都对百日咳毒素敏感，说明有三异体G蛋白的参与^〔4〕。

目前所发现的AD和PS突变都是错义突变，暗示有异常蛋白的产生，这些蛋白经功能效应或显性-负效应参与正常代谢。具有PS-1和PS-2突变体患者的成纤维细胞过度分泌βAp42，其中至少有一部分是因为APP翻译的增加：表达PS-1突变的转基因鼠相对表达野生型人类PS-1的转基因鼠产生过量的βAP42。PS直接参与了APP的代谢，因为在APP的非成熟形式与PS-1和PS-2基因产物之间观察到稳定的、非共价的复合物，这种参与被认为是在内质网中进行的，并且PS-2的过度表达降低了APP的分泌。以上资料表明PS可能参与了细胞内APP的分拣、运输及加工过程^〔5〕，也进一步支持了βAP的过度产生是AD病因的一个中心环节。

2ApoE和AD

载脂蛋白 E(Apo E)基因位于19号染色体q13.2，编码299个氨基酸的成熟蛋白，人类最常见三个等位基因以112和158位点的氨基酸残基变化相互区别。Apoε₃(在大多数人群中最普遍的等位基因)112位上是半胱氨酸，158位上是精氨酸，Apoε₄两位点上都是精氨酸，而Apoε₂则都是半胱氨酸。

ApoE在脂蛋白代谢中具有重要作用，并作为配体介导中等密度脂蛋白和乳糜残余微粒经低密度脂蛋白(LDL)受体和LDL相关蛋白摄入细胞内。不同的ApoE等位基因与脂蛋白代谢异常有关。ApoE₂对受体的亲和力比ApoE₃和E₄低，因此具Apoε₂等位基因的个体，乳糜残余微粒清除能力受损，引起LDL受体上调，降低快速血浆胆固醇水平；ApoE₄和乳糜微粒及其残余颗粒的结合更为有效，所以残余颗粒的清除率比Apoε₃高。饮食胆固醇进入肝细胞的增多可下调LDL受体，并伴随此类基因型快速胆固醇水平的增高。

Roses研究组在回顾性报告中认为ApoE基因型变异与迟发性AD有关，此观点源于他们的早期发现：AD与具有ApoE的19号染色体有关。ApoE被鉴定为中枢神经系统的一种蛋白，并能在βAP结合^〔6〕。ApoE作为家族和散发迟发性AD的诱发因素而被研究，其中ε₄等位基因以剂量依赖方式和AD危险性有关。

早期估计，具有一个Apoε₄拷贝的个体患AD的危险是3倍，而Apoε₄纯合体患AD的危险是非Apoε₄基因型的8倍，此外，增加Apoε₄剂量可引起早发性AD，这些资料已被许多工作小组重复，并由Van Gool等人用间位分析进行了总结，表明在早发和迟发性、家族和散发性AD中，Apoε₄等位基因的频率都增加了。例如：在对照组中，Apoε₄等位基因频率大约是14%，在迟发性病人中大约是40%。相对于Apoε₃，Apoε₂与迟发性AD患病危险的下降有关。

但是Apoε₄对于诱发迟发性AD来说，既不必须也不足够，估计此位点在迟发性AD的遗传病因当中只占50%。因此，很可能其他基因在AD患病过程中具有作用，例如：Pericak-Vance等人最近描述了一个迟发性AD家族，它并没有ε₄等位基因。

Apoε₄和AD的早期关系已被大量的研究所证实，这暗示在年龄较大时，AD的危险与Apoε₄的关系可能会下降。等位基因变异在家族迟发性AD中对男性和女性的影响是不同的，在女性当中，Apoε₄杂合体患AD的危险并不比纯合体低，但ε₄携带者比非携带者有更高的机率；相反，男性ε₄杂合体患病风险并不比非ε₄携带者高，而ε₄纯合体比基因型更易患病。

由于已有人提出ApoE₄的主要作用是加快痴呆的产生，所以最近的研究已探察了基因-基因、基因-环境相互作用的可能性。α-1抗靡蛋白酶基因与βAP有关，虽然早先的报道表明，当α1-抗糜蛋白酶等位基因与Apoε₄共同遗传时，AD患病率提高^〔7〕，但这些结果未能很好地重复。头部损伤及脑内出血后痴呆率提高与Apoε₄有关则支持了基因-环境的相互作用。

ApoE在早发性AD中的作用很难分辨。Van Gool等人的间位分析表明，Apoε₄与散发和家族早发性AD危险的提高都有关，然而，具有早发家族性AD的系谱与PS-1和PS-2突变有关，其高外显显性变异的影响超过ApoE任何可辨的和可能的影响。有关ApoE可能调节APP突变体表达的报道应谨慎解释，因为这些样本量过小，并且ApoE基因型与另一些具APP变异的系谱无关。

关于Apoε₂在早发性AD中的作用仍有争议。虽然Van Duijn等人提出Apoε₂可能与早发性AD的危险性提高及存活率降低有关，但Corder和Roses(1996)对此有不同的解释，并暗示这其中没有Apoε₂的作用。早发性AD分析中