关键词: 微量元素；肺癌；相关分析

1976年，Glass教授^［1］把Meta-analysis定义为：综合已做过的研究，把单个研究的统计结果收集成一个大样本资料，再进行统计分析，得到一个总结性的结论。Meta-analysis能对不确定的结果(如有的研究报告是阳性结果，而另一些同类研究则为相反的结果)，无统计学意义的研究(来源于样本量小或其他等原因)，或低度因果联系的调查给予正确的，并且是数量上的评价。它首先应用在社会科学中的调查研究再分析。在80年代初期，它被医学科研工作者接受，主要应用在临床随机试验(RCT)的研究，评价某种药物或疗法是否有效及其数量上的效应。而最近10年，该项技术已被广泛地应用到流行病学研究中，特别是从90年代初以来，在职业肿瘤流行病学文献回顾中，常常见到它的使用，它比国际肿瘤研究机构(IARC)文献综述(即传统的文献评价)又进一步，给出一个相对危险度的定量分析。本文就Meta-analysis在职业流行病学中的应用(特别是有关肿瘤死亡危险性)作一些说明，并给出相关的计算公式。

职业流行病学中的Meta-analysis与其他的Meta-analysis一样，要求收集到全部已有的研究(最好还能包括那些没有公开发表的)，即资料的完整性。可以使用关键词，通过计算机文献检索系统(如Medline等国际上通用的医学文献检索，在我国则有类似的中文检索系统)列出文献条目，找出所有文章，再根据它们的参考文献，手工找出那些计算机不能检索的遗漏文献(大约为10%～20%)^［2］，然后建立资料数据库。而不能象有些文献综述，选一些作者愿意读的文章或仅能收集到的文章进行综述。在Meta-analysis时，由于职业流行病学调查不象RCT及其他流行病学的研究，它具有自己的特点，因此，在分析时应注意以下几个问题。

第一，选择研究结果进入Meta-analysis的标准。RCT的Meta-analysis有一个选择标准和评分系统^［3］。低于某个标准或分数，则那个试验或研究的结果不被收入Meta-analysis中或给予那个试验结果一个低权数(W_i)来分析。在职业流行病学中，这样一个评分系统是困难的，因调查对象来源于厂矿企业的暴露人群，通常是有多少调查多少，样本含量并非调查者能人为控制。所以，职业流行病学中的Meta-analysis我们认为应包括所有的调查研究，如有可能，可进一步做不同质量的研究Meta-analysis。

第二，以前的大部分Meta-analysis^［4，5］把流行病学危险度的不同指标(如OR，PMR，SMR)结合在一起，得出一个总结性的数据，统称为相对危险性(RR)。这样一来，结论有可能产生很大的偏差，其数量取决于那些不同指标占Meta-analysis中的比例。因为我们知道，这些不同指标来源于不同的研究设计，有不同的变异、解释和意义。病例对照研究主要是根据自己或家庭成员的回忆来获取暴露信息，有可能存在暴露信息不足的问题，不可靠或不特异。一些基于总体人群的病例对照研究，使用整体人群的注册的资料来鉴定病例或对照的职业与工种，信息较粗糙，明显不同于定群研究中的暴露估计，导致结果的本质不同。另外，它们的诊断标准也可能不一致，所以在Meta-analysis中，不主张把定群和病例对照的研究结合为一个总结性的结论。然而，如果非常有必要则可以单独另做一个病例对照的Meta-analysis，但是，我们发现，大多数的病例对照研究本身的设计也是不同的，如基于队列的、医院的、一般人群的或肿瘤注册的设计，其选择对照亦可能不同，如肺癌病例对照，有的调查者选所有非癌者，而另一些则选消化道肿瘤为对照。另外，正如我们所知，定群研究的结果较可靠，是从“原因”看“结果”，而病例对照则是从“结果”推“病因”；因此，最好不把病例对照包括在Meta-analysis中，而是利用它们的调节混杂因素后的结果，评价Meta-analysis的结论。在我们所做的Meta-analysis中^［6］，尽管有些病例对照研究涉及到肿瘤危险性与油漆工有联系，但没有包括在分析中，而是用这些调节吸烟、饮酒的因素对联系的影响来判断混杂因素的作用。

第三，发表偏倚与信息偏倚。发表偏倚是指杂志趋向发表阳性结果的文章，而作者不太愿意提交阴性结果的文章，它几乎存在于所有的Meta-analysis中，更容易发生在职业流行病学的研究中。因为它总是调查职业暴露的危害及程度，而不象检查新药有无疗效的试验；即使肿瘤死亡危险性(SMR)不高，调查者也可能把它归为“健康工人效应”的偏倚所致^［7］。在研究报告中，有些作者只给出某些疾病死亡危险性的结果，而不报告另一些的结果(或许这些是阴性或没有统计学意义的结果)，造成了信息不完整，称为信息偏倚。这种偏倚也应该在Meta-analysis中检查，例如，在Meta-analysis中发现，有些作者^［6］注意油漆工人的血液系统肿瘤死亡情况，而忽视了消化道系统的肿瘤和非肿瘤疾病(特别是神经系统疾病，而最近的研究认为油漆有机溶剂会导致神经系统疾病^［8］)。这种偏倚可能是由于那些作者的兴趣或是太小观察/期望死亡数所致，它存在于以前的所有类似的职业流行病学死亡Meta-analysis中。实际上，上述有些研究等同于建立在如下基础之上，即假设那些被作者丢失的信息量是很小的，往往是随机的，这种不完全的信息可能并不引起太大的结论偏差。然而，这些假设未必可靠。今后应要求作者给出所有疾病的信息量，即全部死亡的模式，编辑在审稿时，可以强调此项意义，控制其投稿质量。

第四，混合人群与混合暴露。职业队列的调查常常有“混合人群”的参与，而不象临床随机试验，能纯化研究对象。例如，在“油漆工人肿瘤死亡”分析中^［6］，几个大样本的调查都包括了除油漆工人之外的其他相关工种工人。所以，在分析时，除了一个总的Meta-analysis外，把所有的相对“纯”的油漆工人的研究结果做一个分析，比较两者的结论，检查其差别及意义。混合暴露就是指调查对象除了暴露于油漆有机溶剂外，还接触到苯；同样，在得到总的结论之后，把那些“混合暴露”的调查对象的结果分离，再做一个分析，看结果改变的情况，从而判断混合暴露的效应。

众所周知，我国自80年代以来，做了大量的职业肿瘤调查研究，但IARC等没有能充分利用我国资料结果来评价肿瘤的职业化学暴露危险因素。高质量的国内文献Meta-analysis将是有必要的。为了便于读者今后较容易做职业流行病学的Meta-analysis，我们给出计算公式如下。首先，定义单个研究号为i，总研究数为N，每个研究的标化死亡比(SMR)的权数为W_i＝1/SE²(i)，SE为那个研究的log(SMR)的标准误〔等于log(SMR/SMR)/3.92；SMR和SMR分别为SMR的95%可信区间的上下限〕。结合log(SMR)统计量，其标准误为。的反对数即为结合后的相对危险性SMR，95%的可信区间则为±1.96SE()的反对数。至此，Meta-analysis为固定效应模型计算的结果，是假定样本(每个研究)来自一组固定的研究中，具有较好的同质性。它可以用一个统计量Q进行统计学假设检验：Q＝∑Ni＝1W_i(log(SMR)_i－)²；如果Q大于χ²_N-1，α，则同质性被拒，这组研究具有异质性，不能使用固定效应模型，而必须用随机效应模型计算Meta-analysis的结果。在随机效应模型中，把和S²_W分别定义为所有W_i的均数及标准差：。随机效应因子D(研究与研究之间差别的效应)等于；如果是Q≤N－1，则D＝0。校正的W^*_i为(D＋1/W_i)^-1，用它代替固定效应模型中的W_i，按步骤计算，其最后所得结果是随机效应模型的相对危险性和95%的可信区间。

Meta-analysis的结果是不同于Poisson模型结合资料的结果，后者没有考虑到在研究与研究之间的调查对象特征的变异，因此，要用Meta-analysis来结合调查结果。在分析中，如果总人群的不同是可分类的，但事先不知道死亡危险因素的差别或有一个不知道的暴露水平之差别，则随机效应模型是合适的，特别是对于职业流行病学中的研究，有未知的暴露水平或混合暴露等问题。用Q统计量进行同质性检验，做出判别，选用模型计算。随机效应模型的结果，能给出一个较宽的可信区间，来估计其结论的可靠性。

本文阐明了职业肿瘤流行病学Meta-analysis的方法，特别强调偏倚问题和注意事项，使之结论更具有科学性。它也可以应用到其他流行病学研究中，对我国的预防医学研究起到一定的作用。

参考文献

1Glass GV.Primary,secondary and meta-analysis of research. Educ Res,1976,5∶3.

2Dickersin K,Scherer R,Lefebvre C.Identifying relevant studies for systematic reviews.BMJ,1994,309∶1286.

3Chalmers tC,Smith H Jr,Blackburn B,et al.A method for assessing the quality of a randomized trial.Controlled Clinical Trials,1981,2∶31.

4Partanen t.Formaldehyde exposure and respiratory cancer-a meta-analysis of the epidemiologic evedence.Scand J Work Environ Health,1993,19∶8.

5Sjorgren b,Hansen KS,Kjuus H,et al.Exposure to stainless steel welding fumes and lung cancer:a meta-analysis.Occup Environ Med,1994,51∶335.

6Chen RL,Seaton A.A meta-analysis of painting exposure and ca