精神疾病的现代药物治疗始于本世纪50年代。40多年来随着精神医学的不断发展， 抗精神病药物也层出不穷。在临床应用上， 不典型抗精神病药物正占据着越来越大的比例。目前广泛使用的氯氮平就是其代表之一， 而新近问世的齐拉西酮(ziprasidone)更是其中的佼佼者。

齐拉西酮是一种新的抗精神病药物， 对于5羟色胺5-HT₂受体和多巴胺D₂受体都有拮抗的作用。众所周知， 传统的抗精神病药物往往会产生锥体外系反应(EPS)， 而目前新的不典型抗精神病药物的药理特性中， 具有可同时拮抗5-HT₂受体， 从而能减少因D₂受体受到抑制后所导致的EPS。因此， 齐拉西酮是能较少引起运动障碍的治疗精神分裂症的药物之一^［1］。

1药效动力学

1.1受体结构研究

体外的放射性配基研究数据表明， 齐拉西酮对D₂、5-HT_2A、5-HT_1A、5-HT_2C(以前的5-HT_1C)和5-HT_1D受体有高度亲和力； 对α₁肾上腺素和组胺H₁受体有中度亲和力。而对α₂肾上腺素、β肾上腺素、5-HT₃、5-HT₄、胆碱能、μ或σ鸦片或苯二氮受体的亲和力却很低。还能中等程度地抑制5-HT和去甲肾上腺素的回收， 这可能在治疗情感性精神障碍和焦虑障碍中发挥作用^［2］。齐拉西酮与5-HT_2A受体亲和力对与D₂受体亲和力之比是11∶1， 明显高于其它同类或不同类药物； 利培酮(7∶1)， 氯氮平(5∶1)， 氯丙嗪(1∶1)， 氟哌啶醇(＜1∶1)， 也许这正是齐拉西酮较少引起EPS反应的依据所在^［3］。

在7个健康男性中， 用PET检测到一次服用齐拉西酮40 mg 5 h后， ¹¹C标记的受体的结合量下降77%^［4］。

8个健康男性一次服用齐拉西酮40 mg后， 用PET测5-HT₂受体配基¹⁸F的占有率， 在4和18 h后， 其占有率分别为98%和46%^［5］。

在PET研究中， 该药对5-HT₂受体的占有率较D₂受体高^［4，5］， 这与体外研究中对5-HT₂受体高亲和力的结论是一致的^［3］。

1.2对血浆催乳素水平的作用

在为期14 d的以精神分裂症或分裂情感性精神障碍者， 对血浆催乳素水平的作用为对象的双盲Ⅱ期试验中， 将齐拉西酮分为4、10、40和160 mg/d 四个亚组与氟哌啶醇进行比较， 在4～40 mg/d剂量研究中， 没有发现齐拉西酮与服药间歇中血浆催乳素水平的升高有相关性(第14天服药前及服药后1 h的血浆催乳素水平从5 μg/mL上升到7 μg/mL， 但基值不明)， 但160 mg/d剂量组在第14天血浆催乳素水平由服药前的7 μg/mL上升到服药后1 h的11 μg/mL， 而氟哌啶醇15 μg/d剂量组第14天时， 服药前及服药后1 h的血浆催乳素均升到25 μg/mL^［6］。

1.3体内变化

与体外的D₂受体拮抗剂研究结果相一致， 齐拉西酮在抑制小白鼠的α-氨基丙苯——引导过度活动(ID₅₀=1.5 mg/kg)和吗啡——引导刻板行为(ID₅₀=2.4 mg/kg)方面的剂量与利培酮相近， 但只相当于氟哌啶醇的1/6^［3］。

在小白鼠中， 齐拉西酮的抑制自发运动所需剂量(ID₅₀=8.9 mg/kg)是阻断α-氨基丙苯——引导过度活动剂量的6倍(ID₅₀=1.5 mg/kg)。

在小白鼠中， 齐拉西酮能抑制条件反射性的回避行为(ID₅₀=2.6 mg/kg)， 而氟哌啶醇和利培酮的相应反应的ID₅₀分别是0.9和1.6 mg/kg^［3］。

在小白鼠中， 齐拉西酮的抑制5-HT_2A受体——引导的头痛(ID₅₀=0.27 mg/kg)， 比阻断α-氨基丙苯——引导过度活动的作用强6倍。

齐拉西酮［产生20 s强直的剂量(ED_20sec=12 mg/kg)］引起的强直活动^［3］比氟哌啶醇和利培酮(ED_20sec=0.79和5.7 mg/kg)更少。

2药代动力学

8位健康志愿者的单剂量交叉试验表明， 系统地服用齐拉西酮过程中和同时服用食物(高脂饮食)时最大血浆药物浓度(C_max)和血浆药物浓度曲线下面积(AUC)都比节食情况下高^［7］。

在一项为期18天的旨在研究齐拉西酮每日单次或多次给药的药代动力学安慰剂对照实验显示^［8］， 达到血药峰值时间为3.8～5.2 h， 半衰期(t_1/2β)为3.2～10 h； 一天以后达到血药浓度稳态； C_max和AUC的上升与剂量成正比例； 在血药浓度达到稳态后， 齐拉西酮20、40和60 mg每天二次给予时的C_max分别是259、658和1028μg/L。在35名志愿者的开放研究中， 血药浓度稳态并不因年龄、性别差异而有显著区别^［9］。

对小白鼠的研究表明， 齐拉西酮能在多脏器中代谢^［10］。

关于临床治疗的剂量范围， 一项体外人类肝脏微粒体的实验结果提示， 齐拉西酮主要由细胞色素P₄₅₀的3A4异构体代谢， 而不与CYP_1A2、CYP_2C9、CYP_2C19、CYP_2D6或CYP_3D4作用， 所以该药将不会通过抑制代谢酶进而影响其它合用药物的代谢^［11］。

在双盲、安慰剂对照的多剂量交叉健康志愿者研究中， 齐拉西酮(20或40 mg, bid)和锂盐(450 mg, bid)^［12］或齐拉西酮和加用口服避孕药(左炔酮0.15 mg+乙炔雌酮0.03 mg, bid)， 并没有药代动力学的相互作用^［13］。在一项12位志愿者的开放研究中， 西咪替丁和氢氧化镁或氢氧化铝等抗酸剂对齐拉西酮的药代动力学也没有明显影响^［14］。

值得一提的是， 齐拉西酮还可以用于肌肉注射而迅速见效， 并有可能最终成为长效针剂的供给方式。这样， 面对急性发病者， 临床医生又多了一种选择。

3临床应用观察

在一项多中心的双盲试验中， 进行为期6周的齐拉西酮治疗(40或80 mg, bid)的试验组(302位精神分裂症或分裂情感性精神障碍者)， 在阳阴性综合量表(PANSS)总分及阴性症状量表的得分方面均比安慰剂组有明显提高(P＜0.05或P＜0.01)^［15］。从PANSS中得到的18项主要精神评定量表(BPRS)总分相对于基线也有明显的提高(分别-7.7和-10.3， 而安慰剂-3.5； P值分别为＜0.05和＜0.01)。

一项为期4周的以139位精神分裂症或分裂情感性精神障碍者为对象的双盲对照研究(齐拉西酮的剂量为20和60 mg, bid)显示： 60 mg组比安慰剂组在BPRS和临床大体疗效程度得分方面提高明显(P＜0.05)； 20 mg组与安慰剂组相当^［16］。

在减少精神分裂症急性恶化患者的BPRS得分方面，齐拉西酮160 mg/d和氟哌啶醇15 mg/d等效^［17］，而齐拉西酮4、10或40 mg/d的疗效则较差。

齐拉西酮还能减少精神分裂症患者的情感性症状如抑郁的发生。一项6周的双盲研究显示， 在提高Montgomery-Asberg抑郁评定量表得分方面， 齐拉西酮80 mg/d(n=106)或160 mg/d(n=104)比安慰剂(n=92)更有效^［18］。

在解决亚慢性或慢性精神分裂症患者的急性症状(DSM-Ⅲ-R^［19］)方面， 肌肉注射齐拉西酮可以减少其精神症状。12位患者接受最初肌肉注射量为2.5～20 mg， 以后每天给药2～3次连续3天， 第4、5天的早晨改为口服， 其BPRS分数从基准的47.8降到第5天的28.9， CGI-S和护理量表评分(NOSIE)也有类似的改变(6.1→5.3， 39→34)， BPRS和CGI-S分数提高的最大值直到注射的最后一天才可以观察到^［20］。

对90位接受牙科手术患者的双盲对照的单剂量研究中， 20 mg的齐拉西酮和10 mg地西泮产生相似的抗焦虑作用(分别由患者本人和医生评定)^［21］， 而且齐拉西酮的抗焦虑作用比地西泮显效时间更持久(峰值作用分别为2～3 h和1.5 h)。

许多研究表明， 40～160 mg/d的齐拉西酮的剂量反应曲线相对来说比较平坦， 这说明在这个剂量范围内， 通过改变5-HT_2A/D₂受体数目， ziprasidone的许多药理作用得以实现。

4耐受性

分析安慰剂对照的耐受试验的结果表明， 总的来说齐拉西酮所导致患者的不良反应概率和安慰剂相近(79.6%和79%)， 较多引起呼吸系统的症状(如鼻炎)和嗜睡， 此外还有轻度恶心、软弱乏力。总的来说， 嗜睡为轻至中度而且在研究的4～6周内会逐渐缓解。其它的不良反应， 包括头晕， 实际上有相同的发生率^［1］。

在702位齐拉西酮的受试者中， EPS仅有5%的发生率， 而安慰剂组中也有1%(n=273)； 两组中静坐不能的发生率相似； 在受试者中， 1位因EPS， 2位因静坐不能而停止使用齐拉西酮^［1］。