1997年底以前经美国FDA批准上市的药物有如下几种： ① 核苷类逆转录酶抑制剂： 齐多夫定(zidovudine, AZT)， 去羟肌苷(didanosine, DDI), 扎西他滨(zalcitabine)， 司塔夫定(stavudine)和拉米夫定(lamivudine)； ② 非核苷类逆转录酶抑制剂： 奈韦拉平(nevirapine)， 地拉韦定(delairdine)； ③ HIV蛋白酶抑制剂： 沙奎那韦(saquinavir)， 茚地那韦(indinavir)和利托那韦(ritonavir)； ④ 其它抗病毒药物： 阿昔洛韦、干扰素等。在早期多采用单剂或序贯单剂治疗， 近年来则发现联合多剂治疗抗病毒复制效果明显优于单剂治疗^［1］。由于这些药物均存在一些不良反应， 因此在临床上应慎重选用。本文主要讨论几种常用抗HIV药物的不良反应。

1单剂治疗及其不良反应

1.1齐多夫定

1.1.1血液系统的副作用

齐多夫定的常见副作用是贫血和中性粒细胞减少症。在早期研究中， 高剂量齐多夫定用于治疗HIV阳性病人病情发展阶段， 贫血和中性粒细胞减少发生率可达39%或51%， 因而导致病人减少或终止治疗。对于症状较轻或无症状HIV阳性病人^［2］， 贫血发生率为5%～8.5%， 中性粒细胞减少发生率4%～8.7%， 少见药物引起的血液方面的毒性， 适当为病人服用一些细胞生长因子(如粒细胞刺激因子、红细胞生成素等)是可行的。

1.1.2其它不良反应

已报道齐多夫定的其它不良反应有恶心， 呕吐， 头痛， 肌肉痛， 失眠。临床试验中发现， 用药组的血清转氨酶水平与安慰剂组相比没有增高， 也没有发现剂量依赖关系^［3］。最初， 齐多夫定剂量为1 000～1 500 mg/d， 以后研究发现， 每日500或600 mg甚至300或400 mg的低剂量仍然有效。现在推荐齐多夫定的治疗剂量为500～600 mg/d。齐多夫定和其它核苷类似物均有线粒体毒性^［4］， 这可能是用核苷类似物治疗的病人发生肌病、乳酸酸中毒和肝脏受损的原因。肝脏毒性表现为肝大和肝脏脂肪变性。Freiman^［5］回顾了以往8 000例艾滋病人， 排除其它原因后发现， 经核苷类似物治疗的病人中发生了6例致命性和2例非致命性的肝脏脂肪变性。另外， 发现长期用齐多夫定治疗的病人肌病发生率也很高， 在这些病人中可出现线粒体畸变。

1.2去羟肌苷(DDI)

DDI的主要不良反应是腹泻、胰腺炎(有时会致命)及神经性疾病^［3］。较轻的不良反应有失眠、一过性腹痛、焦虑、易怒和头疼。对72例用此药治疗的病人5年随访中， 胰腺炎发生率8%， 神经病发生率15%， 转氨酶水平升高10%， 高血糖6%， 部分病人发现细胞、粒细胞减少及贫血， 发生率分别达17%， 24%和13%^［3］。使用DDI与单剂连续使用齐多夫定相比， 血液系统不良反应较少， 其不良反应的发生率与剂量有关， 在艾滋病人病情较重时不良反应发生率会更高。另外， 43例HIV阳性儿童用此药后， 3例发生视网膜病变， 而成人只有1例报道^［6］。

1.3扎西他滨

主要的副作用是与时间和剂量有依赖关系的周围神经病变， 有时必须停止治疗， 以防病人丧失劳动力及长期持续性的神经病变。在有症状的HIV阳性病人中， 用扎西他滨2.25 mg治疗者， 中重度神经病变23%， 而齐多夫定600 mg的发生率13%^［7］。对无症状病人两种药物导致神经病变的发生率差异不显著。此药的另一个常见不良反应是胃溃疡， 不同研究报道的发生率为3%～17%。Abrams等^［8］报道了46例使用齐多夫定发生耐药性或不良反应较大而改用DDI或扎西他滨单剂治疗， 每组都有不良反应发生。但副反应类型不同， 周围神经病变扎西他滨组明显高与DDI组， 腹泻和腹痛的发生DDI组较高， 胰腺炎仅发生在DDI组， 胃炎仅发生在扎西他滨组。

1.4拉米夫定

拉米夫定的严重毒性较少^［9］。与其它核苷类似物相比， 拉米夫定与线粒体DNA结合较少， 因此对线粒体DNA合成的抑制性相对较小。对221例病人用不同剂量的拉米夫定进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验， 显示效果较好， 副作用很少。常见的副作用有腹泻、疲乏无力、头疼、咳嗽、失眠、肌肉疼。在无症状的HIV阳性病人中， 血液系统不良反应很少， 有症状病人高剂量拉米夫定可导致中性粒细胞减少， 且与剂量有依赖关系。

1.5司塔夫定

主要不良反应是与剂量相关的周围神经性病变^［10］。41例病情发展阶段病人的Ⅰ期临床试验发生率55%， 高剂量组［剂量为4， 8和12 mg/(kg·d)］71%， 低剂量组［剂量为0.5， 1和2 mg/(kg·d)］35%。其它不良反应有肝毒性10%， 血液系统不良反应基础值正常的病人4%， 基础值异常的病人高达22%。不能耐受齐多夫定治疗的病人， 用此药治疗后， 20%的严重贫血患者恢复正常， 中性粒细胞也有所恢复。用司塔夫定长期治疗不会出现HIV耐药菌株， 这与齐多夫定不同。

1.6利托那韦

最常见的不良反应为胃肠道反应、精神障碍等， 生化指标的异常表现为高甘油三酯症以及转氨酶升高。最近有作者报道3名艾滋病人用利托那韦治疗后10～15 d出现肾功能不全， 但在停用药1周后血清肌酸苷恢复至正常值。

2联合治疗

2.1齐多夫定合用扎西他滨

这两种药物联合应用的两项研究中发现， 二者无药代动力学的交叉影响， 也不增加毒性， 严重不良反应的发生与单剂使用差异不显著^［5］。CD₄细胞计数＜50 cells/mm³的HIV阳性病人， 中性白细胞减少齐多夫定单剂组41%， 扎西他滨组18%， 联合用药组35%。Skowron等的研究报道， 联合用药后血液学毒性发生较少， 神经性病变的发生高于单剂用药。

2.2齐多夫定合用DDI

将齐多夫定300 mg/d加DDI 250 mg/d与齐多夫定600 mg/d和DDI 500 mg/d进行配对研究发现， 治疗1年后的不良反应差异无显著性， 病人对联合用药的耐药性较好， 但临床效果三组没有差别。严重血液学不良反应联合用药组发生较少， 严重肝脏毒性发生率没有差异， 在其它研究中联合用药的常见副反应是恶心、呕吐， 胰腺炎发生率很低^［11］。

2.3齐多夫定合用拉米夫定

在二者联合用药的研究中发现， 最常见的不良反应是胃肠道反应， 比单剂拉米夫定组要高； 其次是头痛、中性白细胞减少、转氨酶水平增高^［12］。

2.4齐多夫定合用奈韦拉平

用奈韦拉平与核苷类似物合用治疗临床症状或免疫功能恶化的HIV感染的成年病人， 比单用后者有明显高的抗HIV活性， 同时发现也有高敏感性反应。48周的随机双盲空白对照试验， 将奈韦拉平(200 mg/d， 2周， 然后400 mg/d)作为齐多夫定(600 mg/d)和去羟肌苷(400 mg/d)治疗的398名HIV-Ⅰ感染者的辅助用药显示CD绝对细胞数明显增加， 单个核细胞感染HIV-Ⅰ滴度降低和血浆HIV RNA水平下降， 对疾病进程中的危险因素没有明显的影响。其主要常见不良反应是胃肠道反应^{［13，14］}。

2.5茚地那韦与反转录酶抑制剂联合

美国的一项研究^［15］表明， 茚地那韦将是治疗艾滋病的基础药物， 与两种反转录酶抑制剂联合治疗艾滋病， 可使艾滋病患者死亡率降低50%。在长达1年的随访研究中发现， 病人耐受性较好。主要治疗方案是茚地那韦2400 mg/d、拉米夫定300 mg/d， 齐多夫定600 mg/d或司塔夫定， 三药联合组经拉米夫定与齐多夫定二药合用治疗效果明显增加， 不良反应方面无明显差异。

2.6地拉韦定与其它抗HIV药物合用

地拉韦定是1997年刚获美国FDA批准上市的一种非核苷类反转录酶抑制剂， 它需要与其它抗HIV药物合用， 适用于所有受到HIV感染的病人。地拉韦定可增加茚地那韦的血药浓度， 如果二者合用， 应当将茚地那韦的剂量减少至600 mg， 3次/d。其严重不良反应尚缺乏资料^［16］。

3结论

一种好的抗HIV药物应能有效地控制疾病的急性发作， 或者抑制复发， 又无难以接受的不良反应， 目前用于临床的抗HIV药物都有一些不良反应， 尤其在长期使用后， 严重不良反应更加突出， 为此许多研究者正试图寻求更好的治疗方案以及更新的药物。■

参考文献

［1］Lang JMA. Combination antieretroviral therapy: back to the future? Drugs, 1995, 49(Suppl 1):32～37

［2］Concorde Coordination Committee. Concorde: MRC/ANRS randomised doubleblind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet, 1994, 343:871～881

［3］Nguyen BY, Yarchoan R, Wyvill KM, et al. Five-year follow up of a phase Ⅰ study of didanosine in patients with advanced human immunhodeficiency virus infection. J Infect Dis, 1995, 171(5):1180～1189

［4］Swartz<