中国新药杂志1999年第8卷第10期

李眉

关键词：新药开发立项存在问题

在新颁布的“新药审批办法”实施后召开的1999年第一次新药审评会已在7月底降下帷幕。在西药170个品种中，大约有20%的品种因各种问题，没有通过技术审评，被列为退审品种。本文试图通过剖析这些品种的具体情况，揭示目前新药开发立项工作中存在的一些共性问题，使新药研制开发单位从中吸取经验，总结教训，提高新药开发的成功率。占总数20%的退审品种存在的问题基本可分为如下几类。

1国内外医药发展的信息、动态上缺乏敏感性

约有2%的品种属于信息不灵，不准确，不及时，造成选题失误。如：有一脑功能改善药，1987年在日本上市，1998年6月日本发布再评价结果，说明疗效不确切，厚生省下令厂家停止生产，并收回已销售产品。而国内的研制单位尚未掌握此信息，盲目开发，造成大量资金的浪费。另有一治疗帕金森病的品种，1997年上市；但近期在欧洲发现3例帕金森病患者在服用过程中，发生急性暴发性肝功能衰竭而死亡，因此欧盟已建议14个成员国暂停使用该药1年，待调查清楚肝功能衰竭与该药的关系后再作定论；FDA也发出通告，建议严密监测肝功能，国内的研制单位对此重要信息却是一无所知。

2复方制剂的组方上缺乏合理性

复方制剂近年来在国外发展很快，国内许多新药研制单位也十分重视，但由于缺乏对药物作用机制相关性和“个体化”给药特点的充分认识以及对药物整体发展趋势的全面考虑，而造成一哄而上，盲目组方的现象十分严重。比如：一抗生素品种属第一代头孢菌素，虽为广谱抗生素，但主要对各种需氧G⁺菌有强大的抗菌作用，适用于治疗各种G⁺菌（除肠球菌外）引起的感染；从目前临床情况来看，这种抗生素对青霉素酶稳定，不需要另加酶的抑制剂。而G^-杆菌中的多数细菌对于该品属固有耐药，即使加上酶的抑制剂仍不能达到有效的抗菌作用。原来对该品敏感的部分大肠杆菌、克雷白菌属近年来除可能产生TEM-1，TEM-2，SHV-1等质粒介导的β-内酰胺酶外，还有可能因产生染色体酶、超广谱酶或产酶量过多等其他的耐药因素，因而与舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂联合用药也不可能恢复对该品的敏感性，故应用本复方制剂治疗肝胆道、腹腔、尿路感染及败血症等严重感染是不现实的。由于研制单位缺乏对这一抗生素作用特点及机制的周密考虑，在β-内酰胺酶抑制剂与头孢菌素类组成各种复方制剂的研制、申报热潮中，盲目地仿效，将其与舒巴坦组成复方制剂，对这种有可能引起新一轮“酶抑制剂复方大战”和低水平重复的现象，我们应该给予充分重视。

3剂型的选择依据上缺乏全面性

这类品种所占比例最大，约为10%。药物制剂的研究对发挥药物疗效、减少不良反应关系极大，而在这方面，国内医药工业一直处于落后的状态，并在开发研究中存在较多的问题。如：粉末气雾剂是一种很有发展前景的新剂型，国际上也有肺粘膜给药的新动向。但有的研制单位将抗结核药物作成粉末气雾剂，很明显在剂型选择上犯了严重错误。一是因为气雾剂给药剂量仅为9～13.5 mg/d，且给药后大部分集中在咽部和口腔内，很难到达病灶（肺泡）部位和巨噬细胞内等与深部的结核杆菌接触，发挥抑菌和杀菌作用；二是因为结核病为一慢性感染性疾病，疗程长（至少1年），而且结核杆菌极易对任何单药产生耐药。根据世界卫生组织推荐的治疗原则和方案，必须采取3种以上的药物联合使用，用药剂量必须严格掌握。所以气雾剂这种剂型极易导致结核杆菌产生耐药性，而且也完全不可能代替口服或注射途径的全身用药。再如：有的单位将一氨基环醇类抗生素作成阴道泡腾片，用于治疗淋病，也是缺乏依据的。因为淋病为一上行性感染，往往可导致宫颈、宫腔、盆腔等深部组织的感染，这类患者就诊时常常并非仅有阴道炎，而泡腾片只能作用于阴道局部，不可能达到有效的治疗效果。另外淋病的治疗原则即为单剂量单次给药，象这种药物的粉针剂，4 g/次，im，qd，即可造成较高的血药浓度，将细菌一次杀死。而泡腾片0.4 g/次，5次/d，也不可能达到肌注给药的血药浓度，且小剂量多次给药也会增加耐药的可能性。

4药物作用机制的设计上缺乏严密性

有一研制单位将一种全身给药的免疫抑制剂改变给药途径作成软膏剂，局部治疗银屑病，却没能提供有足够说服力的研究资料，而且至今国内外也尚未有局部治疗成功的有关报道。一般情况下，局部用药治疗银屑病应当具备能直接抑制角质形成细胞过度增殖的能力，而该药物是选择性T细胞的抑制剂，在药理浓度下并不具备抑制角质形成细胞及肿瘤细胞增殖的能力，因此所提供的药效学的研究资料不能支持立题的目的。又如：中国药典95版收载的一种治疗急性肾功能衰竭的注射剂，因在常温下易析出结晶，故有的研制单位就采用降低主药含量的方法来减少结晶的析出，而渗透压的减少就以氯化钠（3%）来补充。从设计的脑水肿实验模型来看，用药后病变区钠含量逐渐增加，钾含量逐渐降低，但从药理和临床的观点来看，处方中过高的钠输入人体内会引起电解质紊乱、脑水肿加重以及肾功能障碍等弊端，很显然这种“保钠丢钾”的处方设计是违反药物作用机制的。

5处方安全性的考察上缺乏可靠性

有一治疗过敏性鼻炎的鼻喷剂，其处方中采用了高浓度的表面活性剂和羊毛脂等。因过敏性疾患需长期用药，而高浓度的表面活性剂等会对鼻粘膜组织造成不利影响，故处方的安全性有待于作长期的研究和考察。另有的研制单位将一公认为氟喹诺酮类药物中光毒性最强的沙星类药物作成滴眼剂，据报道，美国全身用药临床试验1 585例中就有126例（7.9%）发生光毒性反应，有的口服一次即可发生，为此FDA已向医生发出警告，并在说明书中注明本品限用于：① 院外获得性肺炎感染；② 慢性支气管炎急性发作，并注明在用药期间及停药后5 d内避免接触日光、阳光及紫外光，且发生光毒性反应的患者在症状未恢复及症状消失后5 d之内仍不能接触日光、阳光及紫外光，以免光毒性再次发作。鉴于以上原因，该品作成滴眼剂局部使用，安全性是无法保证的。

6基础研究工作中缺乏科学性、严肃性

在退审品种中有相当多的部分是因为基础工作不扎实、不规范、不严谨，造成形式审查过不了关；有的则是申报资料中的试验数据及图谱无法证实其真实性；甚至还发现同一品种，同一份资料，多家转让的现象。新药的研究开发工作本身就是一项需要不断加强科学化、法制化管理的工作，“新药审批办法”第五十三条强调：“在新药审查过程中，发现报送虚假资料或样品，或无法证实所报送资料或样品真实性者，应终止审查，并按照国家药品监督管理局《药品研究与申报注册违规处理办法 》予以处理”。因此我们呼吁药品监督管理部门应尽快完善药品审评机制，建立科学化、规范化、程序化、公开化的审批管理制度，加大监管力度，尽快净化新药研制、开发这块阵地。

7新药类别的判断上缺乏准确性

在这次审评会上也有些品种因类别划分不当而无法进行技术审评的。如：有的将天然产物中提取的有效部位错当成有效单体药物，按一类药物来申报的；也有的对生物制品的定义和范畴不明确，将属于微生态的生物制品按化学药品来申报的。归属及类别的判断不清也会造成申报失误和人力、物力、时间上的极大浪费，因此建议研制单位应加强对“新药审批办法”、“新生物制品审批办法”等法规的学习，加深理解，才能运用自如。

新药开发的立项工作是直接影响开发成功与否的关键问题，也是每个医药企业密切关注的焦点。希望本文能在如何把握立项工作的主动权，提高新药开发的成功率方面给人一点启发和帮助。

作者单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050