阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD) 是一种进行性大脑变性疾病，被认为是老年痴呆最常见的原因。1907年德国内科医生Alois Alzheimer描述此病是发生在老年及老年前期的以进行性痴呆为特征的大脑退行性病变。随人类寿命延长，本病发病率呈升高趋势，给患者、家属及社会带来许多痛苦和负担，本文将推测AD与家族遗传有关的一些流行病学研究结果综述如下。

一、患者一级亲属患病危险性

Mohs等采用Kaplan Meier 寿命表方法对AD患者一级亲属发展为AD的年龄发病专率进行了估计。 Mohs等^［1-3］发现，AD患者一级亲属AD的人年发病专率从60岁组的1%(0.58%～1.39%)左右，上升为接近90岁时的50%(40.82%～49.33%)；Hirst等^［4,5］则发现相似高龄段者的发病率较低，远达不到根据寿命表危险度估计确定染色体显性遗传的标准。产生这种差别的可能原因如下：

1. 样本数量不同：Hirst等^［4］用来计算发病率的一级亲属，最高年龄组的人数是以往研究的7～18倍，样本数量的差异，可能是造成两者高龄组发病率差别的原因之一。

2. 诊断定义不同：因AD的症状为持续进行性发展，致使不同的研究者采用了“最早发觉认知困扰的症状”、“最早的痴呆确定症状”或“进行性痴呆的证据”等不同标准来定义发病。由此导致很大偏倚。Breitner 和Magruder-Habib^［6］的研究显示，此种偏差可使高龄一级亲属危险度相差60％。

3. 回顾性诊断标准不同：Hirst等^［4］ 报告，根据特殊的AD临床评估、晚期病理学检查、或获得的医学尸检记录，对去世者给予尽可能可靠的诊断。以此和亲属回顾性证据诊断结果进行比较发现，在家族史问卷确定的“患病”亲属中，被诊断为“很可能”患AD的仅71％，而Bachman等^［7］报告的比例为55.6%。如果家族史问卷确定的“患病”亲属均按此结果计算，得到的一级亲属发病率显然会增高。此外Mayeux等^［8］认为，选择和信息偏倚以及样本人群的人口学特征也可能影响AD患者一级亲属发病率估计值。

目前的研究尚不能提供一致性的研究结果，以利于确定AD的遗传方式。但是，Mohs等^［1-5］发现AD有家族聚集现象。Breitner等^［2］进行的一项病例对照研究发现，AD先证者的一级亲属中AD患病率显著高于对照者亲属（χ²=13.29，P＜0.000 5）。在扩大样本数量后，Mickel等^［5］对AD患者一级亲属发展为AD的年龄发病专率进行了估计，并与对照进行比较，结果显示，≥55岁组患者一级亲属发展为AD的年龄发病专率高于对照组2～4倍（P＜0.001）。

二、分子流行病学证据

在临床上通常将AD划分为早发型（≤65岁）和晚发型（＞65岁）。一些连锁分析发现早发型AD与3个不同基因的变异有关联：21号染色体上的淀粉样前体蛋白（APP），14号染色体上的早老基因-1（PSEN1） 和1号染色体上的早老基因-2（PSEN2）。PSEN1基因上的变异是早发型AD常染色体显性遗传最常见的特征^［9］。

载脂蛋白E（ApoE）基因与晚发家族性AD，晚发散发性AD和早发散发AD均有关联^［9］。晚发型AD与ApoE ε4等位基因的联系已被证实^［10］。ApoE基因位于第19号染色体，有ε2、ε3和ε4等位基因，ApoE-ε4增加AD的危险性，ApoE-ε2减少AD的危险性^［11］。尽管对ApoE基因与AD的联系评价很高，但ApoE基因仅能解释45%～55%的遗传危险性，据此一些调查者假设在晚发型AD中还有另外的因素起作用，这些因素可能单独或通过调整ApoE-ε4的危险性对AD的发生产生影响^［10］。Kamboh等^［12］发现，α1-抗凝乳蛋白酶（α1-ACT）基因的多态性可调整与ApoE-ε4相关的AD的危险性，在ApoE-ε4的携带者中，据有ACT/AA基因型者比ACT/AT或ACT/TT基因型者患AD危险性高。统计学提示α1-ACT 与ApoE存在交互作用，但其影响AD危险性的生物学机理尚不明确。ApoE基因和ACT基因间交互作用最可能的解释是，这两个基因的产物与β淀粉蛋白肽高度亲和，并加速可溶性淀粉蛋白向不溶性淀粉蛋白转换，沉积物产生AD神经炎病灶。近来对PSEN1基因和极低密度脂蛋白受体基因与晚发型AD的关系研究较多，但尚未获一致意见。Rao等^［13］发现，携带ApoE-ε4等位基因的先证者家族AD的发生可很好拟合显性遗传模型。同时还发现，不管先证者的基因型如何，AD易感性均存在性别差异。雌激素可能是一个按显性方式调整遗传影响的性别特异危险因素^［13］。这与描述流行病学研究发现的AD患病率存在性别差异的结论一致。

三、遗传与环境因素的交互作用

大量有关AD与环境因素关系的研究表明，AD患病率存在明显性别差异, 女性患病率是男性的1.5～3.0倍^［14］。年龄每增长5.1岁，AD患病率增加1倍。为排除男女年龄构成不同造成的影响，Jorm等^［14］对世界各地AD患病率进行年龄标化后比较，女性患病率仍然显著高于男性。散发型和家族聚集型AD患者中，女性的生存期分别比男性长1.1年和2.4年^［15］。在发病率相同的情况下，病程越长，患病率越高，进行发病率调查可以排除病程对患病率造成的影响。有些研究女性发病率比男性高^［16］，有些研究差异不大^［17］。Silverman等^［18］的研究认为性别可能是痴呆的一个独立危险因素。

Monique^［19］等报告，头部外伤，痴呆家族史，唐氏综合征和帕金森病家族史，既往甲状腺功能减退^［20］，教育程度^［21］，铝制容器^［22］，父母高龄生育等均是AD的危险因素^［23］。

现有研究结果表明，遗传和环境因素均能独立地增加发生AD的危险性。为研究遗传和环境危险因素的交互作用，Van Duijn等^［23］重新分析了814例AD患者和894例对照的资料。用痴呆家族史作遗传易感性的标记，按家族史阳性和阴性分组，母亲较晚生育年龄的比值比分别为1.7和2.0，头部外伤比值比1.7与1.9，萧条史比值比2.0与2.1, 结果均较接近，提示均为AD的独立危险因素。唐氏综合征比值比4.2和2.6，帕金森病比值比3.3和2.4，无统计学意义。在阴性家族史者中吸烟与AD无联系。阳性家族史者中，吸烟与AD有负相关。尽管在此7项病例对照研究中痴呆家族史均与AD有独立的显著关联，但是在合并阳性吸烟史后，痴呆家族史与AD联系的比值比趋向于降低，尤其是有两个或多个受累亲属的家庭，这些发现提示吸烟可能与某一遗传因素有负交互作用。

Van Duijn的研究未得到遗传和环境存在交互作用的依据，这可能与研究者对遗传易感性和危险因素暴露的划分较粗，而且样本含量相对较小有关。提示在未来遗传和环境交互作用的研究中，需要扩大样本，并使用生物学遗传易感性的标记，例如ApoE基因。这对今后AD的遗传流行病学研究有重要意义。

参考文献

［1］Mohs RC, Breitner JC, Silverman LM, et al. Alzheimer′s disease: morbid risk among first dgree-relatives approximates 50% by 90 years of age. Arch Gen Psychiatry, 1988, 44: 405-408.

［2］Breitner JC, Silverman JM, Mohs RC, et al. Familial aggregation in Alzheimer′s disease:comparison of risk among relatives of early-and late-onset cases, and among male and female relatives in a successive generation. Neurology, 1988, 38:207-212.

［3］Martin RL, Gerteis G, Gabrielli WF Jr . A family-genetic study of dementia of the Alzheimer type. Arch Gen Psychiatry, 1988, 45: 894-900.

［4］Hirst C, Yee IML, Sadovnick AD. Familial risks for alzheimer disease from a population-based series. Genet Epidemiol, 1994, 11: 365-374.

［5］Mickel SF, Broste SK, Hiner BC. Lack of overlap in genetic risks for Alzheimer′s disease and Parkinson′s disease. Neurology, 1997, 48: 942-949.

［6］Breitner JC, Magruder-Habib KM. Criteria for onset critically influence the estimation of familial risk in Alzheimer′s disease. Genet Epidemiol, 1989, 6: 663-669.

［7］Bachman DL, Wolf PA, Linn R, et al. Prevanlence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology, 1992, 42: 115-119.

［8］Mayeux R, Sano M, Chen J, et al. Risk of dementia in first-degree relatives of patients with Alzheimer′s disease and related disorders. Arch Neurol, 1991, 48: 269-273.

［9］Scott WK, Yamaoka LH, Locke PA, et al. No association or linkage between an intronic polymorphism of presenilin-1 and sporadic or late-onset familial Alzheimer disease. Genet Epidemiol, 1997, 14: 307-315.

［10］Fallin D, Gauntlett AC, Scibelli P, et al. No association beteen the very low density lipoprotein receptor gene and late-onset Alzheimer′s disease nor interaction with the apolipoprot