国外医学老年医学分册2000年1月第21卷第1期

兰州医学院第二附属医院内分泌科（730030）陈 慧（综述）倪安民（审校）

摘要异黄酮是一类存在于植物中的不完全雌激素激动剂或拮抗剂，流行病调查、动物实验和临床观察均发现，它通过抑制骨吸收和促进骨形成过程，维持骨代谢的动态平衡，有效地预防骨质疏松。

关键词：异黄酮植物雌激素骨质疏松

雌激素不仅对骨细胞发挥直接作用，而且还可通过钙调激素如甲状旁腺素、降钙素和维生素D等发挥间接作用，从而保持正常的骨代谢过程。当生理或病理原因导致内源性雌激素缺乏时，雌激素对女性骨代谢平衡的保护性调节也随之丧失，引发进行性骨量丢失（停止排卵妇女每年丢失4.2%的骨量）、骨质疏松，甚至骨折，严重增加了卫生保障体系和社会经济负担，并降低了患者的生活质量。随着卫生条件改善和人口老龄化，女性的一生的1/3时间是在绝经后度过，这一问题将更加突出，故及早预防骨质疏松尤为重要。

现普遍认为雌激素缺乏是绝经后骨质疏松众多原因之首，故已历时50余年的雌激素替代治疗被广泛接纳，但由此而来的负面影响时刻困扰着临床医生。流行病学调查显示，以富含异黄酮的素食为主、少食动物脂肪和肉类的东方妇女中骨质疏松和骨折发生率明显低于食用过多动物脂肪和肉类的西方女性^[1]，排除人种、遗传、锻炼、体型等因素，膳食中异黄酮与骨质疏松的关系已成为关注热点。

1异黄酮概况

1.1膳食来源

异黄酮属于两类雌激素之一，主要存在于豆类作物（特别是亚洲人食用的大豆）和齿状植物（如苜蓿、红三叶草），人类从各类豆制品获得的异黄酮主要包括金雀黄素（60%）、葛根黄豆甙元（25%）和黄豆黄素（15%），它们都以无活性的前体存在于植物中，三者A环上各自结合一分子葡萄糖即为其前体，分别称之金雀异黄素、刺芒丙花素和黄豆甙元^[2]。

1.2吸收、循环和排泄

膳食中异黄酮前体分子进入消化道，经细菌糖苷酶的裂解作用切去葡萄糖分子并修饰后，转化为具有生物活性并易于吸收的异黄酮分子和金雀黄素、葛根黄豆甙元、黄豆黄素和equol^[3]，这些活性分子通过被动扩散被肠粘膜吸收入血，经血循环和淋巴途径到达肝脏，部分活性分子被摄取、结合，其余部分又随胆汁被排入肠腔，并再次被吸收入血^[4]。一般经过5～10次肠肝循环后，大部分异黄酮在肝内与葡萄糖醛酸结合后转化为水溶性物质，其余以硫酸酯或硫酸葡萄糖酐酸形式排入尿液和粪便^[5～6]，也有少量异黄酮在肠内直接分解为无雌激素活性的对苯乙酚排出体外。

血循环中异黄酮包括3种形式，部分溶于脂蛋白，部分以弱键与血清白蛋白结合，小部分呈游离状态^[4]。异黄酮随血液分布全身，被靶组织摄入细胞后，与细胞质中的雌激素受体（ER）结合，然后异黄酮-ER复合物迁移入细胞核，并激活雌激素基因反应片段（ERE）发挥生物效应^[6]。

1.3异黄酮的生物学特性

细胞培养、动物模型和临床观察已表明，异黄酮的作用非常复杂，即可表现较弱的雌激素作用，也可呈现雌激素拮抗剂的特点，并具有种属特异性。人体ER包括α受体和β受体两种，异黄酮与不同受体结合所产生的生理效应不同，不同异黄酮与ER亲合力的差异虵会影响其雌激素作用。此外，它还具有抗肿瘤、抗氧化剂、抗突变的特性，并充当酪氨酸蛋白激酶等关键酶的抑制剂^[7]。

2异黄酮对骨代谢的影响

2.1异黄酮对体外细胞培养的作用

Andersons等报道，在成骨细胞培养基中，纯化金雀黄素诱导酶合成的释放的最适剂量为50～100mg/d，浓度过高将导致细胞凋亡，否则无作用，而且须长期摄入效应才能巩固^[8]。Citvell等发现^[9]，将异丙氧黄酮与骨髓基质细胞共同孵育，培养基中骨钙素浓度升高，说明该药物对骨髓细胞具有显著的刺激作用。

2.2异黄酮对动物骨密度的影响

Arjmand等^[10]以切除双侧卵巢的授乳大鼠为模型，这些大鼠因哺乳幼鼠以钙的需求较大并普遍存在骨量丢失，喂养添加异黄酮饮料两周的授乳大鼠的骨密度明显高于安慰剂组和结合雌激素（生理剂量）治疗组，但所有大鼠的子宫均无变化。Blarir等分别给予两组去势大鼠含有异黄酮或酪蛋白的饲料，前组大鼠的股骨密度明显高于后组。这些实验支持异黄酮对骨质疏松的防治作用^[11]。

2.3异黄酮对人类骨代谢的影响

亚洲人食用豆制品均30～40g/d，日本人200mg/d，从中可获得异黄酮25～45mg/d，西方人来自膳食的异黄酮不足5mg/d，因此，日本妇女绝经后骨质疏松、骨折发病的低风险与异黄酮的预防作用直接相关。

随着雌激素替代治疗的推广，发现雌激素可有效降低绝经后骨质疏松患者高血钙水平。1973年Utian等报道非甾体雌激素与结合雌激素相比，前者能显著降低双侧卵巢切除术后女性（45例）的血钙水平；Potter等^[12]认为异黄酮可有效预防绝经后骨质疏松，而且老年绝经妇女摄入阈值量异黄酮（90mg/d）6个月即获得明显疗效。但由于豆类植物中异黄酮含量随地域、品种而有所差异，不同种族膳食习惯的差异和豆类中异黄酮的消化、吸收、循环、代谢过程都会影响血液异黄酮水平^[2]，且从植物中提纯异黄酮尚难以实现，从而促进人工合成异黄酮—异丙氧黄酮的问世。意大利、比利时、匈牙利、韩国和日本已采用异丙氧黄酮治疗绝经后骨质疏松。如意大利一项针对400余名绝经后老年骨质疏松患者为期5年的研究显示^[13]：与安慰剂组相比，治疗组（异丙氧黄酮600mg/d）不仅有明显的骨储备和骨密度改善，而且在治疗几个月后部分骨生化指标也发生显著变化。Gambacciani等^[14]证实该药可改善绝经后老年骨密度降低，并可使之恢复至绝经前骨密度水平。

3异黄酮预防骨质疏松的机制

前已述及，雌激素不仅通过直接作用还通过间接方式对骨代谢发挥调节作用。异黄酮对细胞直接发挥作用的途径与雌二醇相同，包括基因组（细胞质受体途径）和非基因组（膜受体途径）两种方式。现认为成骨细胞和破骨细胞内均有雌激素β受体，异黄酮作为较弱的雌激素激素剂或拮抗剂，与破骨细胞内的受体结合后抑制其破骨活性和骨吸收过程；当它与成骨细胞内受体结合后，刺激成骨细胞分泌胶原酶、释放生长因子和细胞因子，加强成骨细胞的活性、促进骨基质的产生、分泌和骨矿化过程，加速骨形成过程，从而维持成骨细胞和破骨细胞活性间的动态平衡，有效地预防骨质疏松^[15]。与结合型雌激素相比，采用异黄酮较少引起松质骨的丢失。

雌激素替代治疗骨质疏松已被广泛接纳，但雌激素易促发子宫内膜癌、乳腺癌、阴道出血，而异黄酮具有选择性雌激素受体调节剂的作用，子宫组织富含α受体，异黄酮与之结合后发挥拮抗剂作用，阻止雌二醇DNA的激活和蛋白质的合成，避免了上述并发症。现已证实，除预防骨质疏松外，异黄酮对人类特别是绝经后妇女还发挥着多重有益的预防保健作用，因此，异黄酮及其衍生物是一类具有良好开发和应用前景的药物。此外，人类还可通过改变饮食习惯和调整膳食结构从食物直接获取异黄酮，以改善机体状况，提高生活质量。

参考文献

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8 Anderson JB.The effects of phytoestrogens on bone.Nutr res,1997;17:1617～1632

9 Citvell R,Cheng SL.Mechanism of action of ipriflavone to bone remodeling. procedings International Congress of Osteoprosis.Hong Kong:446～448

10 Arjmandi BH et al.Dietary Sorbean prevents bone loss in<