中国食品卫生杂志

zHONGGUO SHIPIN WEISHENG ZAZHI

1999年第11卷第5期Vol.11No.51999

吴永宁陈君石

关键词：二恶英 毒性

二恶英不仅具有致癌性，而且具有免疫和生殖毒性，作为内分泌干扰物可能造成男性雌性化。这些毒性取决于体内负荷，动物中二恶英半衰期较长。2,3,7,8-TCDD半衰期小鼠为10～15d，^〔1，2〕大鼠为12～31d，^〔3，4〕而人则长达5～10年（平均7年）。^〔5～7〕鉴于此,即使一次染毒,也可以在体内长期存在；如果长期接触就可造成体内蓄积。长期低剂量接触可能造成严重损害。

1毒性

1.1致死作用与废物综合症(the wasting Syndrom)二恶英可以使动物中毒死亡。尽管不同种属的动物毒性相差较大(仓鼠与豚鼠之间可以相差5000倍)，PCDD/Fs毒性等级属极强毒性，其中2,3,7,8-TCDD对豚鼠的经口LD₅₀仅为1μg/kgBW。与其他急性毒物不同的是其他毒物染毒仅过几小时到几天就可使动物死亡，而PCDD/Fs使动物死亡的时间长达数周。中毒特点为染毒几天内出现严重的体重丢失，伴随肌肉和脂肪组织的急剧减少，称之为废物综合症。^〔8，9〕低于致死剂量染毒也可引发体重减轻，而且呈剂量－效应关系。2,3,7,8-TCDD可以减少食物进食量，从而使大鼠、小鼠和豚鼠都发生体重减轻。2,3,7,8-TCDD组与对照组粪丢失的能量相当，故与胃肠道吸收能力无关。因此PCDD/Fs发生废物综合症的作用机制可能是通过丘脑下垂体改变了体重的“设置点”，进而影响进食量。

1.2胸腺萎缩二恶英可引起实验动物的胸腺萎缩，主要以胸腺皮质中淋巴细胞减少为主。^{〔10，11〕}胎鼠及新生鼠的敏感性较成年鼠高。正处于发育中的动物对PCDD/Fs胸腺毒作用敏感，胸腺萎缩并伴随免疫抑制。成年小鼠去除胸腺后并未影响2,3,7,8-TCDD诱导的免疫抑制作用，通过将婴儿胸腺移植到小鼠进行研究表明人类胸腺也是二恶英敏感器官。^〔13〕

1.3氯痤疮二恶英毒性的一个特征标志是氯痤疮，它使皮肤发生增生或角化过度、色素沉着，以痤疮形式出现，并伴随胸腺萎缩及废物综合症。氯痤疮可以发生在人、猴、裸鼠及兔耳，经皮及全身染毒均可发生氯痤疮，但仅在高剂量时出现。^〔14〕人体在职业(如TCP生产)或意外事故（如Seveso化工厂爆炸）中接触二恶英后出现典型的氯痤疮，临床上它很难与青春期痤疮相区分,其诊断主要依据接触史与发病年龄及相关因素。^〔15〕

1.4肝毒性可在各种动物见到二恶英染毒所致肝毒性，然而其损害的严重程度则取决于所试动物种属。豚鼠及仓鼠很少表现肝毒性，而大鼠和小鼠的肝毒性可严重到动物致死。二恶英肝中毒以肝脏肿大、实质细胞增生与肥大为共同特征。大鼠肝损害的特征是变性与坏死，伴有单核细胞浸润，多核巨大肝细胞数量、分裂指数及胞浆内脂肪滴增多。此外，光面内植网明显增多，并伴随微粒体酶活性的诱导。在发生肝脏中毒时，肝损害指标为转氨酶［ALT(sGPT)和AST (sGOT)］活性增加明显。由于肝脏功能改变，使得卟啉合成与降解酶活性发生改变，进而使卟啉代谢发生障碍，导致血及尿中原卟啉组成发生改变。其它指标在各种国家自然科学基金资助课题不同的动物中表现不同，如大鼠血清胆固醇升高而甘油三酯没有改变，与此相反，猴血清胆固醇没有改变而甘油三酯升高。在TCP生产工人和越南战争落叶剂喷洒人员以及Seveso事故和米糠油事故受害者中肝脏损害是比较常见的表现。^{〔15，16〕}

1.5免疫毒性免疫功能的改变可严重影响机体的抵抗力。免疫抑制可以导致传染病的易感性与发病率增加、并使疾病加重。免疫系统失调可以导致自身免疫性疾病。无论免疫抑制还是免疫增强，均可视为化学品的免疫毒性。

二恶英对体液免疫与细胞免疫均有抑制作用。免疫抑制可以使小鼠对传染源的易感性增加，如以10ng/kg bW剂量的一次染毒2,3,7,8-TCDD，染毒小鼠感染流感病毒的死亡率增加，提示PCDD/Fs抑制小鼠免疫作用的剂量极低。^{〔15，16〕}

常采用绵羊红细胞(SRBC)的板块形成（PFC）试验来进行免疫毒性的筛选。动物注射SRBC后，体内产生相应的抗体对SRBC发生反应。而产生SRBC抗体需要巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞的整体反应，这一功能需要这三个细胞间的细胞通讯。2,3,7,8-TCDD可以增强大鼠PFC试验对SRBC的免疫反应，然而却抑制宿主对流感病毒的抵抗力。^〔17〕对于小鼠，2,3,7,8-TCDD在PFC的免疫试验中表现为免疫抑制。^〔18〕在对20年前接触2,3,7,8-TCDD的工人进行调查时发现免疫抑制作用。^〔19〕

1.6生殖毒性(尤以男性雌性化突出)2,3,7,8-TCDD使大鼠、小鼠及灵长类雌性动物的受孕、座窝数与子宫重量减少，以及以月经周期和排卵周期改变为表现的卵巢功能障碍。^{〔20～22〕}二恶英可以抑制雌性激素的作用，表现为抗雌性激素作用。其机制可能是二恶英诱导酶的活化使雌二醇羟化代谢增加从而导致血中雌二醇水平的减低，^〔23〕进而引起月经周期和排卵周期的改变。给予高剂量染毒，可以引起雌性恒河猴的不育，同时伴有废物综合症。^〔21〕另一机制可能是雌性激素受体水平减少。2,3,7,8-TCDD低剂量染毒时大、小鼠血清雌性激素不发生改变，却使子宫重量降低，伴随子宫中雌性激素受体减少。^{〔24，25〕}也有报告二恶英可以引起睾丸形态发生改变，主要以精细胞减少为特征，输精管seminiferous tubles中精母细胞及成熟精子退化，数量减少。^〔12〕所涉及的动物种属包括恒河猴、大鼠、小鼠、豚鼠和鸡。^{〔14，20，26，27〕}2,3,7,8-TCDD染毒可以使发育成熟大鼠的生殖能力受到损害，伴随睾丸及附睾重量与形态异常、生精能力减低。^{〔20，28〕}这一效应的ED₅₀为15μg/kg，同时伴有食物摄入量和体重减少。这些改变与睾丸生成雄激素能力降低从而导致血清中雄激素减少有关。^{〔29，30～32〕}最近流行病学研究显示在2,4,5-三氯酚生产中接触2,3,7,8-TCDD的男性工人血清睾丸酮水平减低，而血中促卵泡素(FSH)和黄体激素(LH)增加。血清2,3,7,8-TCDD水平与睾丸酮水平呈负相关，即血清2,3,7,8-TCDD水平升高则血清睾丸酮水平随之降低，而FSH和LH水平相应升高。^〔33〕提示采用动物数据可以很好的推测2,3,7,8-TCDD对人体的生殖毒性效应，而且人对PCDD/Fs的抗雄激素作用（雌性化）较鼠类更加敏感。

1.7发育毒性和致畸性二恶英对几种种属的动物具有致畸性，也对啮齿类动物发育构成毒性。^{〔34，35〕}其中以小鼠对致畸性最敏感，给予低剂量二恶英不产生母体毒性，却可以在胎鼠产生腭裂和肾盂积水。

胎鼠发育受到各种激素和生长因子的调节，这些激素和生长因子控制着细胞的生长、分化和凋亡。人体妊娠时接触固醇样化学品对子代产生有害效应，如服用人工合成雌激素二乙基己烯雌酚(DES)的妇女其子代生殖器官癌症无论男女均有增加。PCDD/Fs的作用机制与固醇类激素相似，这种相似性使得发育中的胎儿对PCDD/Fs敏感性较成人高得多，使得本来对母体不产生致死作用的接触剂量使胎儿死亡。参加越战的退伍美军的妻子自发性流产和所生子女出生缺陷增加30%。^{〔36，37〕}正发育的雄性大鼠对二恶英的生殖毒性极其敏感，而子宫内接触2,3,7,8-TCDD所产生的毒性作用不能逆转。孕鼠在着床15天时以0.064μg/kgBW剂量一次染毒，在出生120天后检查子代中雄性大鼠，发现其精子的每天生成数及副睾中精子数减少、睾丸及副睾重量降低。此外，出生前接触2,3,7,8-TCDD可以使子代中雄性的性行为发生改变。这些效应敏感性极高。提示人体接触后男性生殖能力发生改变的潜在危险性，最近的证据表明30年前的接触仍然使精子计数下降50%。^{〔38，39〕}

由于二恶英及其类似物是以PCDD/Fs和PCBs混合物形式存在，人体接触后的致畸性与生殖毒性难以确定。这些混合物含有大量二恶英及其类似物，可以引起成人氯座疮。然而，这些混合物也含有没有二恶英作用的其它PCBs。母体接触这些混合物，其子女发生皮肤、粘膜、指甲与趾甲色素沉着增多，新生儿牙齿腐蚀，睑板腺分泌增加，称之为外胚层发育不良。此外子宫内接触可以导致神经行为异常、发育迟缓。尽管二恶英及其类似物与无二恶英作用的异构体混合存在，各自的作用难以区分，然而对动物仅用二恶英染毒产生的毒性效应与其一致支持这一证据。接触混合物发生氯座疮是二恶英接触的证据。因此这些效应至少是二恶英存在的结果。

1.8致癌性2,3,7,8-TCDD对动物具有极强的致癌性，对4种动物种属（大鼠、小鼠、仓鼠和鱼）进行的19次研究均呈阳性结果。^〔40〕对啮齿动物不断进行2,3,7,8-TCDD染毒，可以在两性诱发多部位肿瘤，小鼠的最低致肝癌剂量低达10ng/kg bW。最近的流行病学研究提示人群接触2,3,7,8-TCDD及其同系物与人群所有癌症的总体危险性增加有关，据此国际癌症研究机构(IARC)于1997年将其判定为对人致癌的I级致癌物。^〔15〕

需要强调的是二恶英与Ah受体结合及其随之与DNA的结合均为可逆性结合。二恶英本身不具备致突变性，迄今为止所提供的方法尚没有检出二恶英与DNA加合物（灵敏度为10-11核苷检出1个加合物）。在两阶段致癌模型，2,3,7,8-TCDD是强有力的促癌剂，然而却是非常弱的启动剂、甚至没有这一作<