随着现代工业的发展，镉的毒作用愈来愈受到重视。镉不是人体的必需元素，大部分都从环境中获得。长期以来，人们逐渐了解了镉对骨、肾、钙代谢和维生素D的作用。但镉引起骨质疏松或骨质软化及作用机制与肾作用的关系如何?仍然众说纷纭。

一、镉对骨毒作用的发现

人们对镉毒性的认识始于19世纪40年代，在日本农村发现了一种伴有骨痛的疾病，以多发性骨折为特征，后称为痛痛病。二次大战期间曾怀疑与金属污染有关，对疾病流行地区进行了源自铅、锌矿的水污染的调查。在病人的组织和食物中发现有大量的镉，由此假定镉是引起这种疾病的因子。1942年，Nicaud等^［1］经临床研究，最先报道了6例痛痛病病人。同一时期，在法国也观察到镉作业工人中出现了类似的骨病。1960年发现日本痛痛病流行地区大米镉水平高达0.68 mg/kg，而其它地区仅为0.066 mg/kg，流行病学调查明确了镉接触与痛痛病的相互关系。痛痛病患者骨的X线检查显示骨软化的假骨折征象及骨质疏松时的严重脱钙，同时还有蛋白尿及其他肾损害的体征。大量的维生素D起到治疗作用，但必须不断用药才能保证复原。研究结果显示：患者主要是40岁以上有多次生育史的女性。到1989年，已对150名妇女做出了明确诊断，而其中的100名已经死亡。由于对镉影响骨的机制不了解，对镉作为疾病病因的争论非常激烈。持相反观点的学者认为:镉接触与疾病的联系只是偶然的，并非致病因子。

二、镉对骨毒作用的病理学改变

Iguchi等^［2］报道：镉染毒大鼠的股骨骺板静态软骨细胞有异常增殖并压缩软骨细胞核，钙化程度下降。Tanaka等^［3］发现缺乏锌的大鼠接触镉时，骨质丢失、股骨皮质厚度降低。62例痛痛病患者活检的骨结构和形成参数显示：髂骨的矿物质含量、壁厚度显著下降。表明骨质量严重减少，骨质疏松形成^［4］。Kido等^［5］报道：镉受害妇女骨皮质峰密度平均降低10%～20%，痛痛病患者另外降低20%，并且骨髓宽度增加。刘宝宜等^［6］对日本国长崎县(水中镉浓度约为0.01 mg/L)居住30～40年居民的10例尸检资料的研究表明：长骨的骨皮质变薄、哈氏管扩展。此外，增生的不规则骨小梁周边部有类骨质形成、钙化不全，骨髓腔内有纤维增生。镉的毒作用致骨骼的改变是以骨软化症为主还是骨质疏松为主，或者二者兼而有之,仍有争议。早期的报告多为骨软化症，现今虽只能造出骨质疏松的动物实验模型，但仅说明镉单独对骨的作用可能为骨质疏松。

三、镉对骨毒作用的机制

骨代谢是一种复杂的体内平衡过程，钙、维生素D、胶原、骨细胞、甲状腺及甲状旁腺均参与其中。

镉对钙代谢的直接影响是使尿钙排泄增加、肠钙吸收减少和骨细胞钙化，引起钙缺乏，导致骨质疏松。这一过程并非受钙调激素(甲状旁腺激素(PTH)、降钙素、1，25-二羟基胆钙化醇(1，25-DHCC))所影响。Wang等^［7］用⁴⁵Ca标记小鼠骨骼并给予低钙饮食，发现早在镉引起肾脏损害出现以前，已经引起了⁴⁵Ca的释放，并且在血清钙浓度变化之前，内源性粪钙的排泄已增加。Sacco等^［8］也曾报道：镉引起的猎兔犬的骨吸收不是由钙调素浓度的变化所介导。

镉也可通过干扰维生素D代谢,间接引起肾损伤及钙吸收紊乱。维生素D的活性代谢产物1，25-DHCC能刺激肠钙、骨钙的吸收。镉能降低活化维生素D的肾α-羟化酶的活力，也在肾细胞中干扰PTH对此酶的激活，从而抑制1，25-DHCC的作用。Feldman等^［9］首先报道了这种联系的存在：在含有不同浓度镉的溶液中培育鸡的肾细胞线粒体，测试1，25-DHCC的转化率，结果剂量-效应关系很明显：未加入镉时转化65%，加入125 μmol镉时，相同时间内仅转化2.3%。由镉作用导致的肾损伤可引起血清1，25-DHCC水平降低、PTH水平上升，而在妇女中此效应更显著，可解释镉引起的肾损伤的性别差异^［10］。

镉对骨作用的另一机制是干扰胶原代谢，即干扰正常钙化所必需的正常胶原结构。痛痛病患者尿中脯氨酸和羟脯氨酸排出增加是胶原代谢受损的征象。蛋白酶K(PKC)可引起钙代谢和胶原合成的改变。镉可能直接作用于PKC，也可能借助于Ca²⁺的作用，间接激活PKC，抑制胶原合成。总之，镉通过对钙信使系统的作用，引起成骨过程及正常骨代谢的紊乱^［11］。

徐顺清等^［12］利用骨形态发生蛋白(BMP)建立诱导性异位成骨模型,排除其它非骨因素的干扰,研究镉对骨的直接作用。发现镉对BMP诱导的软骨形成无明显影响，但对诱导过程中的软骨内成骨却有明显的抑制作用。镉能抑制成骨细胞功能、抑制钙盐沉积、造成骨质疏松和骨软化。此外，其它一些金属元素可能与镉具有协同作用，如Hiratsuka等^［13］运用卵巢切除的大鼠作为实验模型，以低水平的镉长期投药再现骨软化病变，发现铁也在骨基质中抑制钙的沉积，同样参与类骨质的形成。

妇女易患“痛痛病”的原因：首先与钙代谢有关，而多次生育使体内钙耗损，直接影响到骨代谢，绝经后作用加剧；其次，受污染地区妇女蛋白质和矿物质的摄入量低于男子，本身就减少了骨的机械力量；再次，妇女患病时，除非病情严重，一般留在户内而不进行治疗。疾病早期缺乏日照使机体更加缺乏维生素D，加剧了镉的损害作用。然而，镉是直接作用于骨还是加速了绝经后雌激素减少期间骨质的丢失?原因仍然不明。一种可能是:因为镉接触引起钙吸收下降、钙分泌增加，使肾小管功能失调。镉对肾功能的这种影响可视为导致患者骨病理学改变的基础。

四、镉对骨毒作用的检测

研究镉对骨的毒作用可测定骨密度或骨代谢生化指标的改变。Tsuritani等^［14］发现痛痛病患者骨密度降低。超声评估结果发现：男性骨密度指数与声速(SOS)、广泛超声衰减(BUA)和骨硬度有显著联系，女性则与BUA、骨硬度有关。镉引起尿钙排出增加、血清钙下降。骨形成中对钙的需求是骨密度降低和皮质厚度增加的原因。

骨矿物质含量是反映骨代谢的间接指标。以⁴⁵Ca预先标记未孕小鼠骨骼，低钙饮食(0.002%)，染镉后,⁴⁵Ca经粪排泄显著提高、血清钙降低。由于多胎生育及切除了卵巢，引起胎鼠肢芽骨⁴⁵Ca释放，加速了骨丢失^［15］。Sacco等^［16］观察到切除卵巢的狗血清中⁴⁵Ca随镉浓度升高而升高。镉能取代骨羟磷灰石结晶中的Ca^［17］，原因为镉与Ca竞争结合位点，造成钙吸收降低。

血清碱性磷酸酶(ALP)和骨钙素(BGP)是反映骨形成的指标。ALP是测试骨代谢疾病时最常用的生化指标之一，主要由成骨细胞产生。Cur等^［18］观察到镉引起受伤幼鼠修复组织中ALP活力显著下降(43%)。痛痛病患者总ALP(t-ALP)与b-ALP成分均升高。女性两者的增加成线性关系，而与患病与否无关^［14］。Dohi等^［19］以植入法用镉处理骨髓，造成ALP活力显著下降。BGP是骨骼中最丰富的非胶原蛋白之一，约占非胶原基质的15%～20%，经成骨细胞合成、分泌，由1，25-DHCC、25-HCC和钙所调节。卵巢切除后，镉处理组和对照组大鼠血清骨钙素和甲状旁腺激素的含量无明显区别，提示镉引起钙平衡紊乱直接作用于骨，诱导骨软化^［20］。Dohi等^［19］对刚成年大鼠连续给镉4周，发现骨髓细胞中BGP水平显著降低，说明镉通过对细胞的直接作用来抑制骨髓细胞中成骨和破骨途径。另一研究提供了骨代谢改变的进一步证据：镉接触者BGP水平增加，指示成骨细胞活力增加^［21］。

羟脯氨酸是一种非必需氨基酸。有文献报道镉接触者尿羟脯氨酸排出量增加，反映骨吸收率增加。但饮食中胶原含量对24小时尿羟脯氨酸的含量影响较大。同样，维生素D的激素形式——1，25-DHCC也可作为指标之一。90年代以来，出现了评价骨吸收和骨丢失率的最新生化指标——即尿中游离的和总的Ⅰ型胶原吡啶交联(type Ⅰ collagen crosslinked N-telopeptids,NTX),它比尿羟脯氨酸(HOP)更灵敏、特异，可采用随意尿，不受饮食影响^［22］,但目前几乎还未用于镉毒作用的研究，可前景较为光明。

尽管目前针对镉的骨作用的研究很多，但仍未确定相应的剂量-效应关系。原因有二：镉的半衰期长(10～30年)，具有长期的蓄积作用。体内镉含量有很大的地方性差异，大多数国家(欧、美)为10 mg左右(不吸烟者5～7 mg，吸烟者8～13 mg)；日本人无论是否吸烟，体内镉含量均高，为20 mg或更高，反映了摄入量的不同。吸烟者组织中镉含量为非吸烟者的2倍。其次，由于膳食因子的相互作用，特别是与Zn、Cu、Fe之间的相互作用，非常强烈地影响着镉代谢，所以尚不能准确地肯定膳食中镉含量产生毒性的最低浓度。此外，给小鼠进食染镉大米，进行的长期研究(2年)显示其钙代谢紊乱，镉接触量最高者发生骨质疏松，却未报道肾小管受损，原因可能是接触水平较低(47.1 ppm)^［23］。Kimura^［24］发现：肾中25-HCC的羟化未发生变化之前，镉处理大鼠的骨组织学已发生改变，表明即使肾正常，镉也直接进入骨中，显然镉首先作用于骨，其次引起肾衰竭。

总之，虽然人们已经对镉的骨毒作用做出了很多研究，但仍然存在着很多问题，迄待医学界对此作出进一步的解释。

参 考 文 献

1 Nicaud P,Lafitte A.Les troubles del intoxication chronique pa