氯丙烯是一种重要的有机化工中间产品，它与次氯酸反应再经碱处理生成环氧氯丙烷。环氧氯丙烷是合成甘油的中间体，也是生产环氧树脂、氯醇橡胶、表面活性剂、稳定剂、医用药品等的重要原料。氯丙烯自从本世纪40年代合成以来，在有机合成、医药、农药、合成树脂等工业被广泛应用^［1］。我国自70年代开始生产氯丙烯，生产厂家主要分布在沈阳、济南、岳阳、上海等地的化工厂或石油化工厂。目前国内年产量约25 000 t，济南地区产量占全国80%以上^［2］。

自氯丙烯投入市场以来，国内外已有不少有关毒理学方面的研究报道。现主要在氯丙烯神经毒性方面进行综述。

1对人体周围神经系统的影响

70年代以前，国内外从未报道氯丙烯对神经系统有影响，仅有报道对皮肤粘膜的作用和对肝、肾、呼吸和心血管方面的影响。70年代初，山东和北京先后报道在生产环氧氯丙烷和丙烯磺酸钠的生产工人中有周围神经病的病例发生。通过诊断有52例病人被确定为氯丙烯引起的中毒性神经病，患病率分别为21.4%和38.5%^［3～5］。患者主要表现为对称性远端型运动及感觉障碍，四肢酸痛，腿软无力。远端感觉呈手套袜套样分布。跟腱反射减退或消失。肌力减弱，严重患者可见肌萎缩。

电生理检查显示周围神经病的特征。肌电图表现为轻度收缩时多相波增加，重度收缩时呈混合型兼干扰型放电，个别为单个运动神经元型放电，均为低电压。部分病人有插入电位减弱，出现自发或诱发的纤颤电位或正锐波型(即去神经电位)^［3～5］。氯丙烯中毒患者腓总神经运动传导速度减慢，腓总神经、胫神经及正中神经的远端潜伏期明显延长^［4，5］。运动神经传导障碍比感觉神经传导障碍多见；远端潜伏期延长又比神经干传导速度减慢多见^［6］。这些特点说明氯丙烯中毒后运动神经纤维远端受累较重。

2动物实验研究

2.1急性毒性实验山东医学院卫生学教研组1976年报道小鼠和大鼠经口染毒LD₅₀分别是425 mg/kg(354.6～496.5 mg/kg)和460 mg/kg(436.5～483.5 mg/kg)^［7］。小鼠经口染毒后，首先出现兴奋，乱蹦乱跳，然后抑制，活动减少，闭目不动，呼吸减慢，四肢无力。有的动物出现四肢抽搐，可致后肢瘫痪，最后因呼吸困难而死亡。

小鼠和大鼠吸入染毒的LD₅₀分别为11.5 mg/L(10.9～12.1 mg/L)和11.0 mg/L(9.4～12.6 mg/L)^［8］。亦有报道小鼠1次2 h吸入染毒LD₅₀为(13.8±4.1)mg/L^［7］。动物在吸入致死浓度时，出现上呼吸道刺激和眼刺激症状。表现为抓腮、乱蹦乱跳、流泪、出汗等。然后闭目不动，后期后肢无力，行走困难，甚至后肢瘫痪。有的动物可出现全身震颤、四肢抽搐或强直性痉挛、角弓反张等，最后多因呼吸困难而死亡^［8］。

小鼠浸尾实验可见到尾部发绀及红肿，浸尾3～6 h后可引起死亡^［7］。表明氯丙烯可通过皮肤进入体内。将氯丙烯原液涂于家兔皮肤24 h后，局部出现渗出性湿疹样改变，数日后毛发脱落，1周后恢复^［8］。

3亚急性和慢性毒性实验

3.1中毒表现山东医学院卫生学教研组曾用家兔做动物中毒模型，皮下注射氯丙烯12.5 mg/kg,1次/d，连续8周。中毒后家兔表现肌肉松弛、肌张力降低、四肢活动不灵便、运动困难、最后动物瘫痪^［7］。何凤生^［5］等用家兔，第1周给50mg/kg氯丙烯，每周3次，然后给100 mg/kg，每周3次，5到6周后出现类似的中毒性神经运动障碍症状。何凤生等^［9］还用小鼠做中毒模型，经口灌注氯丙烯500 mg/kg，每周3次，1个月以后出现运动不灵活，四肢无力，不能抓牢竖起的网格。Nagano 等^［10］用7周龄的大鼠皮下注射氯丙烯2 mmol/kg(约150 mg/kg)，每周5次，连续3个月，出现神经中毒表现。亦用大鼠吸入不同浓度的氯丙烯，每天8 h，每周5d，28周后高浓度组出现明显的后肢无力等中毒神经病症状^［11］。

3.2病理改变在病理方面的改变，山东医学院卫生学教研组报道在中毒后的家兔脊髓病理切片中，可发现脊髓前角神经细胞浊肿，尼氏体消失，部分细胞核溶解或消失；脊髓前角区有较广泛的神经胶质细胞和毛细血管增生；脊髓神经纤维退行性病变，粗细不匀，弯曲或断裂^［7］。何凤生^［5］也报道中毒家兔远端周围神经纤维退行性变是最明显的特征。这种改变与临床病人的症状和肌电图表现异常相一致。在有髓神经纤维中可见局部节段性髓鞘脱失及轴突不规则念珠状肿胀。轴突和髓鞘完全退行性变并被空泡细胞取代。小鼠中毒后观察坐骨神经，可见髓鞘纤维退行性变和轴突内水肿，髓鞘变薄。脊髓白质区、前角灰质区都可见退行性变的纤维^［9］。在电镜下观察小鼠中毒后的神经轴突，发现典型的Wallerian变性。有髓纤维可见髓鞘不整，轴突内神经丝数量增加，堆积；无髓纤维可见轴突肿胀，损伤要早于有髓纤维。无髓纤维数量随中毒时间延长而明显减少；脊髓前角运动神经元可见高尔基氏体扩张，伴有雪旺氏细胞肿胀。脊髓神经纤维轴突内也可见神经丝堆积^［9］。孙克任等^{［12，13］}在电镜下观察了大鼠中毒后的神经变化。用15 mg/kg氯丙烯皮下注射大鼠，每天1次，连续9 d后观察中毒的大鼠坐骨神经，在电镜下发现有髓纤维内的微管和神经丝形态改变。微管和神经丝边缘不清楚，呈毛絮状，有的聚集融合，堆积在一起；有的走行紊乱，分布不匀，局部可出现空白区。线粒体有明显增多，少部分可见嵴脱落呈空泡变性。髓鞘未见明显改变。无髓神经纤维也可观察到轴突内微管和神经丝变性，或融合堆积成棉团块状，或呈空白区。单位面积内计数微管和神经丝数量，发现随中毒时间延长，微管和神经丝数量明显减少，作者曾用鸡胚脑细胞和NG108-15细胞系培养细胞发现中毒后的神经细胞轴突节段性断裂，呈串珠状，与整体动物体内观察发现的不规则念珠状肿胀的形态改变相一致^［14］。细胞骨架染色后观察细胞骨架形态，发现细胞骨架随中毒剂量的增加而断裂破坏增多，与整体动物微管和神经丝变化相一致^［15］。

3.3电生理改变为证实中毒后动物电生理学方面的改变与临床患者的电生理学改变一致，国内外学者也做了大量研究工作。

山东医学院卫生学教研组对中毒后的家兔进行肌电图测定，发现中毒后家兔在静息状态下，均有自发的失神经电位(纤颤电位和正锐波)和束颤电位；最大收缩时有混合型及干扰型放电，还有多相电位增多，低电压和峰电位时程延长^［7］，何凤生等^［5］对中毒家兔也引出纤颤电位，证明肌电图在中毒动物身上的表现与临床患者相一致。

山东医学院卫生学教研组用蟾蜍坐骨-腓神经标本，测定了离体神经复合动作电位。结果表明给氯丙烯后动作电位随时间和剂量的增加而降低^［7］，作者也曾报道用大鼠坐骨神经体外直接滴加氯丙烯也得到相一致的结果^［16］。Nagano 等^［11］用大鼠吸入100 mg/m³氯丙烯，28周后也观察到大鼠尾神经动作电位明显降低。另外，染毒后蟾蜍坐骨-腓神经和大鼠坐骨神经传导速度减慢，潜伏期延长^［7］。大鼠整体实验也观察到尾神经运动和感觉神经传导速度减慢^［11］。动物传导速度和潜伏期的结果也与人体中毒后结果相一致。

4神经损伤的机制研究

由于动物中毒后神经损伤的表现与人体中毒后神经损伤的表现相似。因此，20多年来，人们一直通过不同的动物(小鼠、大鼠和家兔)、不同的途径(吸入、皮下注射、经口灌胃等)、不同的时间(4～8周)诱发实验动物产生氯丙烯引起的周围神经病的动物模型。在整体动物、离体组织标本和细胞培养的水平上，进行氯丙烯引起神经损伤机制的探讨，试图解释病理改变过程，为治疗提供理论依据。

4.1对巯基类物质的研究山东医学院卫生学教研组最早研究了家兔中毒后血清巯基含量变化，发现血清巯基含量中毒组比对照组显著减低(P＜0.01)。认为氯丙烯可与血清巯基类化合物起化学反应，使氯丙烯代谢解毒。但由于巯基类化合物是组织细胞的重要成分，参与细胞生长、代谢及维持正常生理活动。血清巯基减少将影响某些酶的活性及神经细胞的正常功能，久之使神经组织发生病理改变^［7］。对35例中毒病人血清巯基检查则发现巯基含量降低不明显，平均值在正常值的下限^［3］。贺锡雯等^{［17，18］}报道给大鼠一次经口112.5 mg/kg氯丙烯6 h后，肝、肾谷胱甘肽(GSH)含量明显降低，并呈剂量-反应关系；而染毒14 d后，肝、肾GSH含量却显著增加，谷胱甘肽转移酶(GST)活性升高。给1/15LD₅₀连续28d后，仅见肾脏GSH含量增加。说明氯丙烯作为一种亲电子性物质进入体内后立即受到GSH的亲核性攻击而造成GSH含量的消耗。而组织中GSH含量在染毒14 d后显著增加，可能是由于GSH消耗，反馈促进合成增加。GSH含量的不同变化可能是急性、慢性中毒产生不同毒效应的基础。

4.2对神经丝蛋白交联的研究Nagano 等^［10］在1993年用大鼠做中毒模型，比较了氯丙烯、丙烯酰胺和2，5-己二酮中毒后大鼠脊髓内神经丝蛋白含量和神经丝蛋白交联(cross-link neurofilament proteins),结果发现氯丙烯中毒组脊髓重量与对照组相比明显<