【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】0529-1356(2000)增-01

THE ROLE OF ANDROGENS IN BREAST CARCINOGENSIS

在西方国家，妇女乳腺癌是一种相当常见的肿瘤，占女性肿瘤的第一位，也是主要的致死原 因^［1］。据美国癌症协会估计，仅1998年1年就增加了18万新病例。尽管对乳腺癌的 发生 学研究历史长远，但其机制至今未明。由于乳腺癌病人绝大多数为女性，而发病风险与月经 史及生育史密切相关，因此，许多实验研究和流行病学观察都集中在雌激素及其受体上 ^{［ 2］}。遗憾的是，关于雌激素与乳腺癌发病风险的关系，至今未能取得一致的看法^{［3 ］}。 90年代初，曾有学者提出，雄激素在乳腺癌的发生过程中，亦扮演相当重要的角色^{［2 ］} 。其根据主要有：1.在乳腺癌发病率较高的绝经后期妇女群体中，雄激素的水平也相当高 ^［4］。2.在服用雄激素的女性病人中，乳腺癌的发病风险也相应增高^［5］ 。3.与同 年龄的正常妇女相比较，乳腺癌病人血中雄激素的水平较高^［6］。4.日本妇女乳腺 癌发 病率远低于美国和英国妇女的发病率。比较两者的雄激素水平，前者亦远低于后者^{［7 ］} 。最近，有学者根据他们所作的流行病学调查结果指出，对于血液中所有甾体类激素来说， 睾丸酮与乳腺癌发病率的联系最强。但是，由于缺乏实验研究支持之故，至今仍然无法断定 ，较高的睾丸酮水平是导致乳腺癌的原因，抑或是乳腺癌的结果^{［ 8］}。我们拟就雄 激素在乳腺癌发生过程中的作用作一综合简述。在西方国家，妇女乳腺癌是一种相当常见的肿瘤，占女性肿瘤的第一位，也是主要的致死原 因^［1］。据美国癌症协会估计，仅1998年1年就增加了18万新病例。尽管对乳腺癌的 发生 学研究历史长远，但其机制至今未明。由于乳腺癌病人绝大多数为女性，而发病风险与月经 史及生育史密切相关，因此，许多实验研究和流行病学观察都集中在雌激素及其受体上 ^{［ 2］}。遗憾的是，关于雌激素与乳腺癌发病风险的关系，至今未能取得一致的看法^{［3 ］}。 90年代初，曾有学者提出，雄激素在乳腺癌的发生过程中，亦扮演相当重要的角色^{［2 ］} 。其根据主要有：1.在乳腺癌发病率较高的绝经后期妇女群体中，雄激素的水平也相当高 ^［4］。2.在服用雄激素的女性病人中，乳腺癌的发病风险也相应增高^［5］ 。3.与同 年龄的正常妇女相比较，乳腺癌病人血中雄激素的水平较高^［6］。4.日本妇女乳腺 癌发 病率远低于美国和英国妇女的发病率。比较两者的雄激素水平，前者亦远低于后者^{［7 ］} 。最近，有学者根据他们所作的流行病学调查结果指出，对于血液中所有甾体类激素来说， 睾丸酮与乳腺癌发病率的联系最强。但是，由于缺乏实验研究支持之故，至今仍然无法断定 ，较高的睾丸酮水平是导致乳腺癌的原因，抑或是乳腺癌的结果^{［ 8］}。我们拟就雄 激素在乳腺癌发生过程中的作用作一综合简述。1.雄激素在乳腺癌发生过程中扮演极为重要的角色

首先，我们实验室在使用雌雄激素联合诱导雄性大鼠前列腺癌的过程中，发现乳腺癌的发生 率也相当高。与此同时，Sara Li^［9］实验室也报道了同样的发现。之后，我们实验 室又 在雌性大鼠体内成功地重复了这一结果^［10］。我们的结果表明，用雌雄激素联合诱 发的 乳腺癌，在病理形态方面，绝大多数为导管癌。癌细胞形成的早期即向周围组织侵袭，后期 出现远处组织转移。在数量方面，几乎是每只鼠只诱导出1个肿瘤。上述现象，与临床上在 人体所观察的乳腺癌的表现极为相似。与单独用化学致癌剂或雌激素所诱导的乳腺癌不同， 前者通常在短时间内，于每只鼠可诱导出多个乳腺肿瘤^{［12，13］}。后者诱导出的 肿瘤 ，癌细胞很少向周围组织侵袭，向远处组织转移则更为罕见^［14］。这不仅说明，雌 雄激 素联合诱导的大鼠乳腺癌，能更好地模似人体肿瘤。而且也说明雄激素是导致乳腺癌的原因 之一，而不是乳腺癌形成的结果。为了深入研究雄激素在乳腺癌发生过程中所起的作用，我 们实验室进一步用不同的性激素及其组合，在雌性大鼠体内诱导乳腺癌。结果表明，雌雄激 素联合诱导组，乳腺癌的发生率远高于对照组和性激素单独诱导组，而肿瘤发生的潜伏期大 为缩短。这一实验结果表明雄激素与雌激素具有协同作用。在雌雄联合诱导组中，如果将雄 激素的剂量减半，并不导致乳腺癌发生率的显著性降低，但癌症发生的潜伏期却极显著地延 长。另外，单独使用雄激素刺激雄性大鼠，未见乳腺癌出现。上述结果表明，在诱导乳腺 癌的协同作用中，雌激素是主要的致癌因子，而雄激素主要起到促进乳腺癌形成和加速其 发展的作用^{［10，11］}。

2.雄激素在乳腺癌发生过程中的作用机制

2.1雄激素调节上皮-间质细胞相互作用：由于雄激素在乳腺癌发生中的作用，尚未引 起人 们足够的重视，有关这方面的研究很少见有报道。因此，雄激素在乳腺癌发生过程中的作用 机 制，也很少见有报道。归纳起来，主要有下述几个方面：(1)雄激素与乳腺上皮细胞的雄激 素受体结合，直接作用于乳腺上皮细胞，刺激细胞的生长^［15］；(2)雄激素在体内 转化 为雌激素而间接作用于乳腺上皮细胞，刺激细胞的生长^［15］；(3)雄激素在体内与 雌激 素竞争性地与性激素结合球蛋白结合，使体内游离雌激素水平提高，从而间接作用于乳腺上 皮细胞^［17］；(4)睾丸酮可抑制肝细胞合成释放性激素结合球蛋白，使体内游离雌 激素水平提高，从而间接作用于乳腺上皮细胞^［18］。

无论是在人的乳腺组织还是在大鼠的乳腺组织，人们发现雄激素受体都位于上皮细胞^{［ 19，20］}。而间质细胞和肌上皮细胞，均未见雄激素受体的表达。这就是上述第1个观点 ，认为 雄激素通过与其受体结合而直接刺激乳腺上皮细胞生长的实验基础。但是，这很难解释，在 雄激素为主要性激素的雄性个体内，为什么其乳腺未能像雌性个体那样发育起来。从动物实 验所观察的结果来看，雄激素直接作用于乳腺上皮细胞，刺激细胞生长的可能性也不大。因 为，乳腺上皮细胞的生长只能被三苯氧胺(tamoxifen，一种常用的雌激素受体阻断剂)所阻 断，而未能被氟硝丁酰胺(flutamide，一种常用的雄激素受体阻断剂)所阻断^［20］ 。另外，在体外 用丙酸睾丸酮或二氢睾丸酮(DHT)处理我们实验室所建立的大鼠乳腺癌细胞系，并未见细胞 生长受到明显的刺激，虽然这一细胞系亦表达雄激素受体^［21］。由此可推测，雄激 素并无直接刺激乳腺上皮细胞生长的作用。

对于雄激素的间接作用，最流行的观点认为，雄激素的作用主要是在芳香酶的催化下，在体 内转化为雌激素而完成的^［22］。但是，在动物模型中所观察到的现象表明，即使这 一转 化作用不能完全被排除，其作用也是微小的。因为，在加雄激素和不加雄激素的两组动物 血清中，雌激素的浓度并无显著性差异^{［10，11］}。雄激素处理并未能显著提高动物 体内 雌激素水平，但却极显著地提高乳腺癌发生率及缩短肿瘤发生的潜伏期。这说明雄激素有其 本身的作用。这种作用既不是通过直接刺激乳腺上皮细胞生长，也不是通过间接提高体内雌 激素水平，从而刺激细胞生长而完成。那么，雄激素在乳腺癌发生过程中究竟通过什么机制 而起作用的呢?在我们所建立的动物模型中，我们观察到一极为有趣的现象：用睾丸酮处理 雌性大鼠，无论是单独使用或与雌激素联合使用，其病理形态变化都表现为纤维性间质细胞 显著增生。而且，这种纤维 性间质细胞增生可被flutamide所阻断，说明其增生是由雄激素刺激所致。为了避免显微镜 下观察可能出现的偏差，我们进一步测定乳腺的比重，发现用睾丸酮处理雌性大鼠，无论是 单独使用或与雌激素联合使用，其比重显著高于雌激素处理组和对照组。这种比重的增加能 被flutamide阻断。而且，在一定的剂量范围内，乳腺组织的比重随雄激素的增加而增加。 由于组织比重的高低，取决于组织中脂肪细胞与非脂肪细胞的相对比例^［23］。因此 ，这 进一步证实了我们在显微镜下所观察到的结果。考虑到雄激素受体只集中表达于上皮细胞这 一因素，我们提出在乳腺癌发生过程中，雄激素的作用是通过唤起上皮-间质相互作用而实 现的^{［20，24，25］}。

2.2雄激素调节TGF-β的表达：在上皮-间质相互作用时，肿瘤生长因子，尤其是肿 瘤生 长因子β(TGF-β)扮演着极为重要的角色^［26］。这是因为 TGF-β即能促进间质 细胞(尤 其是成纤维细胞)生长，又能抑制大多数正常上皮细胞的生长。除此之外，TGF-β还具有刺 激血管增生以及免疫抑制作用，对于肿瘤的生长极为有利^［27］。这也正是为什么即 使 T G F-β对正常上皮细胞生长有很强的抑制作用，仍然很普遍地表达于绝大多数癌细胞中 ［ 28，29］。与正常上皮细胞相比，TGF-β对于癌细胞的生长几乎没有抑制作用。研究结 果表 明，这主要是因为癌细胞丧失了表达TGF-βⅠ型受体(TGF-βRⅠ)或Ⅱ型受体(TGF-βRⅡ )或两者均缺失的原故^{［30，31］}。

我们的动物实验结果显示，雄激素处理的癌前期乳腺组织，TGF-β的表达很普遍，而雌激 素处理的癌前乳腺组织，未见TGF-β的表达。并且，TGF-β的表达能被flutamide阻断， 说 明乳腺上皮及间质细胞表达TGF-β是雄激素作用所致。有趣的是，雄激素处理的癌前期乳 腺组织中，TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ的表达水平也较雌激素处理的癌前期乳腺组织高，说明 雄<