T细胞表面表达两类抗原受体（TCR）：TCRαβ和TCRγδ。TCRαβ可特异地识别由抗原呈递细胞（APC）表面Ⅰ类或Ⅱ类MHC分子呈递的抗原肽，而TCRγδ则主要以MHC非限制方式识别各类抗原。最近对TCRγδ所识别的抗原类型及方式进行了较为深入的研究，本文就其进展作一述评。

1TCRγδ的多样性和分布特点提示其抗原识别的特殊性

同TCRαβ和免疫球蛋白(Ig)类似,TCRγδ基因由重组的V、D、J和C区组成。虽然γ、δ位点的V区多样性不及α和β,但其连接区多样性则使TCRγδ存在甚至超过TCRαβ多样性的潜能^［1］。然而,许多γδT细胞亚群仅取用了其受体库中很有限的一部分,一些特定的Vγ、Vδ和连接区序列的组合导致TCRγδ结构单调化^［1］。小鼠γδT细胞有3种发育途径：第一组在胎儿胸腺中发育,分批产生的γδT细胞分别进入特定的上皮组织。这些细胞重组单一的γ/δ基因,并具有单一的连接区序列,表现出单一的特异性。Vδ₅细胞进入皮肤,Vδ₆细胞进入生殖道上皮和舌；第二组在成年胸腺中发育，大多表达Vγ₁或Vγ₄或少量Vγ₂或Vγ₇,并具有广泛的连接区多态性,其库容较大，主要分布在外周血中,偶尔也进入粘膜组织；第三组的发育是非胸腺依赖性的，主要为Vγ₇和Vγ₁,有较大的连接区多态性,主要分布在小肠上皮。因此,γδT细胞的抗原特异性覆盖了从单一特异性到极端可变的范围^［2］。γδT细胞在不同分布部位的预先设定提示它们可能是识别特定抗原的特殊T细胞群体，而并非象TCRαβ细胞分布一样具有随机性。在人类中,Vδ仅取用δ链中的一种。成人外周血中大于70%的Vδ表达Vδ₂,其余为Vδ₁。Vδ₂与VR₉共表达,而Vδ₁与Vγ中某一种共表达^［3］。

2γδT细胞的抗原识别类型与机制

2.1MHC分子 一些文献报道小鼠和人γδT细胞可识别MHC Ⅰ和Ⅱ类分子。人类外周血γδT细胞(Vδ₉)可识别同种异体树突状细胞(DC)/单核细胞表面的MHCⅡ类分子^［4］。

1987年Matis 等利用同种异体APC在体外刺激无胸腺小鼠的脾细胞建立了一些MHC限制性的γδT细胞系^［5］。它们识别同种异体细胞上非己的MHC分子并呈现特异性反应，但其特异性不同于传统的αβT细胞。例如,γδT细胞系LBK₅可识别MHCⅡ类分子I-E的多个等位基因产物^［6］。IE^K是小鼠Ⅱ类MHC分子，可结合各种肽段和超抗原，刺激αβT细胞活化。Schild 等发现LBK₅对IE^K识别时,结合于IE_K的肽段并不传递特异性，同时经典的抗原处理也未启动^［7］。各种细胞对LBK₅刺激能力的不同都可归结为其表面MHC分子表达的情况，而与细胞来源、类型和影响MHC-肽段装载的因素无关。结合在平皿上的IE^K蛋白对LBK₅的刺激与表达IE^K的细胞引起的刺激强度相仿，这些结果表明LBK₅是直接识别IE^K分子的。

也有大量报道γδT细胞可识别非经典的MHC类分子。从裸鼠Balb/c脾脏中分离出G8系可识别T₁₀和T₂₂抗原^［6，7］。Porcelli 等从免疫缺陷病人身上分离出CD1c限制性的γδT细胞。 Schild 等对G8系作了深入研究，发现T₁₀和T₂₂有94％的同源性^［7］。与LBK₅相似，G8克隆对T₁₀/T₂₂的识别不经传统的抗原处理途径。同样，不同细胞对激活γδT细胞的能力也都归于其表面MHC表达的情况，Ⅰ/Ⅱ类抗原处理过程对其并无影响。如小鼠细胞系RMA-S和人细胞系T2在将肽类负载于MHC I类分子上都有缺陷,而转染了T₂₂的RMA-S和T2都可激活G8细胞。非常有意思的是，G8可识别果蝇（Drosophila melanogaster）细胞上表达的T₁₀/T₂₂，而果蝇并不具有与哺乳类相似的免疫系统，也缺乏任何抗原处理-呈递所必需的因子。上述结果表明，这些所谓的MHC限制性的γδT细胞克隆对经典MHC的识别似乎并不通过抗原的处理和呈递。MHC分子作为抗原本身被识别，而这些细胞上负载的肽段也都并不起配基的作用。另有报道，γδ细胞克隆TgI4.4可识别一种单纯疱疹T型跨膜糖蛋白gI^［8］。在抗原处理缺陷的RMA-S细胞上表达的完整的野生型 gI可被TgI4.4细胞所识别，同样，包被与平皿上的可溶性重组gI-Ig也可被识别，这表明gI是不通过抗原处理和其它分子的呈递而被直接完整识别的。γδT细胞对蛋白抗原的识别似更倾向于直接识别而不经过处理和呈递。特定的MHC分子恰好是作为抗原而非抗原呈递分子被识别的。

2.2非MHC分子 显而易见，相对于TCRγδ庞大的序列多态性，其经典抗原识别的种类还是太少。大量文献显示TCRγδ具有与TCRαβ截然不同的抗原识别途径。目前有两类分子被证明是TCRγδ配体：含磷酸基的非肽类小分子和热休克蛋白。

2.2.1磷酸化基团人类主要的γδT细胞亚群Vγ₉/δ₂可在分枝杆菌感染部位中大量存在，并在体外对细菌和寄生虫起反应。研究发现分枝杆菌中的有效成分是非肽的低分子量（1～3 kD）的化合物，包含碳水化合物骨架和磷酸成分。Constant 等从结核杆菌H37RV株中分离到4种不同的水溶物：TUBag1-4。TUBag4是5'-三磷酸胸苷，其γ-磷酸为一未被确定成分的低分子量基团所取代^［9］。TUBag3与4结构相似，但为尿苷而非胸苷。1和2为3和4的非核苷酸片段，活性极小。TUBag4可刺激外周血Vγ₉/δ₂ T细胞的扩增和其它一些特异性的γδT细胞。这些化合物同时存在于微生物和哺乳动物中。由于从分枝杆菌培养滤液或提取物中分离天然抗原比较困难， Tanaka Y 等首先合成了一系列单个碱基的磷酸化合物，并发现其中一些，尤其是单烯基磷酸化合物(Monoethyl),可模拟Vγ₉/δ₂ T细胞对分枝杆菌的反应^［10］。其后，他们又报道了此γδT细胞的天然配基：异戊烯焦磷酸盐(Isopentenyl pyrophosphate IPP)和相关的萜类(Prenyl)的焦磷酸化盐衍生物。而用磷酸基团代替焦磷酸基团则可大大削弱它们的抗原性。IPP和相关的萜焦磷酸盐是诸如维生素、脂类和类固醇等亲脂性化合物的活性前体。这些萜焦磷酸盐中间物同时存在于细菌和哺乳类细胞中，人Vγ₉/δ₂ T细胞亚群对它们的识别也许可以部分解释其对一系列肿瘤细胞系的反应性。上述研究都使用了活化的γδT细胞系，无APC和额外的细胞因子的存在。后继的多数研究结果进一步显示磷酸基团活化γδT细胞需要T-T细胞相互作用，而识别本身则不需要MHC Ⅰ/Ⅱ类分子、CD1、TAP1/TAP2或DMA/DMB的表达。尽管个别研究体系中有APC的存在，但认为是非MHC限制性的，其作用可能与提供γδT细胞生长所需的细胞因子有关。 而Carena 等的研究进一步显示APC表面MHC分子在γδT细胞识别磷酸基团配体中的特殊含义^［11］。CD94（NKG2-A/B异质二聚体）是大多数γδT细胞表面表达的与MHC I类分子可发生特异性结合的受体。他们发现，CD94与MHC I类分子结合时可下调磷酸化配基对γδT细胞的激活。当该配基处于低浓度时，CD94的抑制作用更明显，从而提高了γδT细胞激活的阈值。在生理情况下，该机制对防止自身免疫应答具有重要意义。

另外一个重要的问题也初步得到了澄清，即TCRCDR3的多样性对Vγ₉/δ₂ T细胞磷酸化配基的特异性是否产生影响。通过取用一群随机的细胞克隆和不同配基的检验发现，所有的克隆都显示了相同形式的交叉反应性。要想选出对单一配基有特异性的克隆是不可能的。而且，无论用强的或弱的刺激物来扩增，T细胞系或克隆都显示了相同形式的交叉反应性^［12］。虽然存在此种交叉反应性，但就配基结构而言，这些细胞是高度特异的。磷酸基团的数目和位置以及碳链骨架的类型对T细胞的活化都至关重要。因此，Vγ₉/δ₂ T寡克隆T细胞亚群具有广泛的交叉反应性而又是配基特异的。

2.2.2热休克蛋白（hsp） 在1990年前后，有大量的报道显示γδT细胞识别热休克蛋白家族成员。识别hsp的外周血或脐血γδT细胞亚群的表型主要为Vγ₉/δ₂ ,具有丰富的连接区多态性，最初的发现来自于细菌感染。人类和小鼠γδT细胞识别的主要hsp家族成员为hsp60和hsp65^［13］。随后又发现一些肿瘤细胞表面高表达热休克蛋白可活化Vγ₉/δ₂ T细胞，如Daudi淋巴瘤表面hsp60和肺癌细胞表面的hsp72等^{［14，15］}。热休克蛋白的单克隆抗体则至少可部分抑制该反应。该反应与靶细胞表面热休克蛋白表达含量呈正相关。在一些自身免疫性疾病中，γδT细胞对靶细胞表面hsp的识别也被证实，如γδT细胞可识别多发性硬化病人少突胶质细胞表面hsp并引起细胞杀伤^［16］。

hsp作为一类高度保守的分子伴侣蛋白，广泛存在于原核和真核生物细胞中。除了构成性表达之外，在如高温、低氧、放射、感染、中毒等各种应激条件下均可诱导其高表达。热休克蛋白在蛋白折叠、转送和亚基装配中起不可或缺的作用,而且它们在许多免疫应答过程中也发挥作用。它们与一系列蛋白和肽段结合并参与抗原呈递，使得APC能处理其结合的肽段而形成稳定的MHC I类分子-肽段复合物。另一方面，通过在细胞表面表达，hsp也可能作为抗原呈递分子起作用^［17］，因为它的三维结构N-端肽段结合位点与MH