AT THE MOLECULAR ECOLOGICAL LEVEL

在生命科学所有领域的发展中，都集中到了表现生命活动本质的微观水平和超微观水平。生命活动的本质，也就是生命存在的基础，包括结构和功能，在微观水平以光镜和细胞学常规技术为准；在超微观水平以电镜和分子生物学技术为准。免疫学是生命科学中的一个重要领域；一个学科的发展，常伴随着观念的改变和对它的新认识，免疫学自不例外。就我们对免疫学的见识所及，可见一条免疫学概念不断变化发展的线索。我国于1964年提出了分子免疫学的概念^［1］，在当时可说是对传统免疫学的一个观念性改变。16年后，提出上述概念的学者又以“免疫学的经典性和非经典性”为题，对传统的免疫学特异免疫和非特异免疫，进行了在免疫概念的提法上不无新意的讨论^［2］。先后得到了我国老一辈和晚一辈权威免疫学家谢少文和朱锡华等的支持和赞赏。自我们受到国内微生态学发展的启发并首先在国际上提出“分子生态学”概念^［3］之后，我们自然要将生态学概念引入到分子免疫学中来。在1993年讨论了“干扰素的分子生态学”，此文发表于免疫学杂志，并被美国化学文摘（CA）摘登^［4］。在可能是国际首著的《分子生态学》第3篇中，有9章（16～24章），讨论免疫分子生态学的有关内容^［5］。可以说一门崭新的免疫学分支学科（分子生态免疫学）已经成立。今后的任务是不断对它的发展提高认识和深入探讨。本文以对其作用机制已有很多了解的TCR（T细胞受体）和BCR（B细胞受体）的传统概念，进行分子生态学的分析比较，不难发现免疫反应主体因素和协同因素之间的主从关系，似乎变得模糊不清了，对这种免疫机制主从关系的所谓模糊性进行讨论，是颇有新意的，试申论之。

1 什么是T₁B细胞识别抗原的主从因子

T、B细胞识别抗原的主体分子当然是TCR和BCR，都表达于各自细胞的表面。但它们的免疫作用的显现，必须依赖于其它类型表面分子的协同作用如CD分子系统（Cluster desigation）等。就所表现的抗原识别能力，除受到MHC／抗原肽复合体作为限制条件之外，还要受到CD3、CD4、CD8等表面分子的影响，CD3是TCR分子的组成部分，CD4、CD8分别决定T细胞的功能是起帮助免疫的作用（T帮助细胞，Th），还是杀伤免疫的作用（T杀伤细胞，Tk，或细胞毒细胞，T_C）。人们一向认为T细胞是细胞免疫的主体，其表面的特异性识别抗原肽的分子是TCR，这被称为主体刺激，但在发挥其免疫功能时，还必须伴有CD4或CD8分子的刺激活化，这被称为协同刺激，这已是公认的细胞免疫的分子机制，也就是我们指的主从因子，当然TCR是主，CD4或CD8是从。从分子生态学的概念来看，即从TCR和CD4或CD8这一对（TCR-CD4或TCR-CD8）生物活性分子的功能看，不防认为主从分子是互为环境条件的，CD4或CD8免疫生物活性的表现，必须有赖于TCR的存在，否则其生物活性在T细胞免疫反应中的作用就不可能表现出来。TCR识别特异性抗原的免疫活性，也必须有赖于CD4或CD8作为环境条件来加以协助，否则TCR的特异性细胞免疫功能也不可能表现出来。这里，我们不揣冒昧地提出生物性分子的生态性的新概念，以表明分子生态学同分子生物学区别。区别之点，就在于分子生物学只讲生物活性分子的生物性，分子生态学则讲生物活性分子的生态性。生态性就是指生物同环境的统一，在宏观水平，生物的个体与群体，对环境条件的依赖性是绝对的；在微观（细胞）水平，各种功能性细胞，都对其功能活动必然有特定的环境条件；在超微观（分子）水平，表现分子生命活动的生物活性分子，也必然有其特定的分子生态条件。我们对分子生态学定义的最近提法，可简化为“分子生态学是研究生物活性分子生态性的科学，免疫分子生态学是研究免疫性生物活性分子生态性的科学”，希望引起讨论，并欢迎批评。

2 BCR结构与功能的生态性

B细胞对天然抗原的识别和反应，依赖于表现特异性免疫的BCR。BCR受抗原刺激所引起的胞内瀑布事件，可导致细胞的活化和分化，直至无能（anergy）或死亡。起始参与BCR刺激活性的是酪氨酸激酶系统，此激酶又引起PLCr－1，2（磷脂酶Cr－1，2）的磷酸化和活化，同时ras蛋白同Shc，Grb2和mSOS等组成活化复合体（activation complex），从而使Raf到达浆膜，起动丝／苏氨酸激酶活化瀑布而引起细胞增殖， 以适应提高免疫反应能力的需要。

传统概念的特异性体液免疫，指的是抗体分子，抗体本来是位于B细胞膜表面的免疫球蛋白（Ig，immunoglobulin），它不是以单一分子存在，实际是一个含双硫键的异质糖蛋白双体，含Igα和Igβ分别由mb-1和B29基因编码，二者都是跨膜结构，即有膜外区、跨膜区和胞浆区。胞浆区内的氨基酸（AA）长度Igα为61，Igβ为48AA，Igα和Igβ含有称为抗原识别活化序列（antigen recognition activation motif， ARAM）或称抗原识别同型体-1（antigen recognition homology 1，ARH1），这两种序列已分析清楚，如图1所示。

图1 Igα，IgβAA序列结合抗原分子比较

×：示AA残基交换后显示α、β特异结合也随之改变

－：示保守性残基

图1示BCR的两条亚链Igα和Igβ的AA序列，各含有同相应效应分子相结合的特异序列，即上面所述的ARAM或ARH-1。Igα和Igβ都含有ARH-1，但同效应分子相结合的特异性各自不同，Igα的DCSM四肽段同Src家族激酶Lyn，Fyn，Blk和P38KDa结合，而Igβ和QTAT四肽段则结合另外两种蛋白40和42KDa。图1还表示，通过转基因技术证明Igα的DCSM以Igβ的QTAT置换，则Igα型同效应分子结合特异性变为Igβ型的特异性，反之亦然。就Igα而言，有报告表明^［6］，YEGLN或YEDI单独磷酸化时，可增加对Fyn的结合力3倍，但两者都被磷酸化时，则结合性增加20倍。这种酪氨酸磷酸化的协同效应（synergy effect）指示出效应分子结合的合作性（co-operativity）。

Tseng等^［7］ 以立体型分子模式特别讨论了Igα分子构型的静止状态与活化状态所显示的分子内外分子生态性变化的微妙机制，Tseng等提出的模式图，本文引为图2，足以表现出分子生态性的含意，另一模式图，本文引为图3，表明BCR复合体活化时更为复杂的分子生态条件的联系。

图2 BCR Igα的构型变化

图2示mIg BCR的胞浆面异质双体Igα和Igβ的构型关系。左方示静止态，激酶Fyn的N-端连接浆面，并同Igα的DCSM结合，含SH2区和末端酶解功能区，BCR受抗原刺激活化后，Igα构型明显改变，并可能有CD45参与作用，此为酪氨酸磷酸酶（tyrosine phosphatase），可能有两种作用，一是打开Fyn的折叠，二是促进Fyn的激酶活性，并稳定其活化状态，同时使Igα的YEDI和YEGLN去磷酸化。此外，CD45通过Igα／Igβ磷酸化和去磷酸化过程，可能还有促进信号传递的作用。

另一可能性是已经活化的激酶如Fyn等继续与受体BCR复合体结合，作为同其它次级效应分子（secondary effectors）结合的桥梁。例如，Fyn的SH2区结合于Igα，其SH3区则结合于P13-k，而其氨基端又结合于PLCr（phospholipase Cr）^［8］，这样同Igα相联系的Fyn同P13-k及PLCr相互联系组成酶分子网络，其分子生态系何其复杂也，参看图3。

图3 一个大BCR受体复合体模式

图3示BCR受体大分子复合体的形成。同受体能发生联系的效应分子，也能同其它的受体复合体组成胞浆内桥（intracytoplasmic bridges）对信号传递发生影响。例如P13-k不仅只同结合于受体的Fyn或Lyn通过SH3发生联系，还可以其SH2 同CD19分子发生联系。图3明确指出了BCR受体大复合体活化后的3条信号传递途径：①受体刺激后引起酪氨酸激酶活化；②这些活化的激酶反过来使Igα和Igβ磷酸化，并直接的或间接的使CD19和CD22也磷酸化；③这些磷酪氨酸和围绕它们的序列都可作为效应点以显示其活化和传导不计其数的次级和三级信号传递分子（secondary and tertiary signal tranductors）的作用。已有实验表明，B细胞如无CD22的表达，就不能通过BCR传递信号^［9］，这一点对分子生态免疫学而言，特别有意义，因为一个分子缺失（即一个分子条件的缺少）就可使本来应有的功能，归于无能。

3中的CD19，为糖磷蛋白，同CD21组成复合体，CD21就是补体受体2（CR₂），这一复合体还包含TAPA复合分子，CD19在浆面为SH2提供两个结合点，参与同其它分子的网络联系。

CD22为双体，分为CD22a和CD22b，这两条多肽同源性明显，含3个粘性分子，即髓蛋白、神经细胞粘性分子和血浆粘性分子（VCAM-1）。CD22a介导B细胞粘附于单核细胞和红细胞等（红细胞花环），CD22b则在B-B和B-T之间起粘连作用。

以上是关于BCR分子生态性的简要情况。展望未来，必将有新的进展，拭目以待可也。

3 TCR结构与功能的生态性

传统的TCR识别抗原的特异性机制，一直都是比对BCR受到更多重视的问题，这里不