第二军医大学学报2000年第21卷第4期

仲人前

摘 要自身免疫性疾病是由于正常免疫耐受功能受损导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏,并出现一定临床表现的一类疾病。尽管具有一些共性，如常呈慢性发作、多发于女性、血清中存在特异或非特异性自身抗体、激素或免疫抑制剂治疗有效，但其发病机制仍是众说纷纭,临床治疗效果不甚理想。近年来由于边缘学科及本身免疫学科的迅速发展，对自身免疫性疾病的研究也越来越深入，研究热点层出不穷。本文就其中的几个研究热点如T细胞亚群及细胞因子、细胞凋亡、相关基因、自身抗体的检测，以及该病与其他疾病的关系作一文献综述。

关键词：自身免疫疾病；细胞因子；凋亡；自身抗体

自身免疫性疾病累及全身各个系统，种类多达40余种，大多为慢性疾病。由于病因不明，发病机制又涉及多基因、多因素，临床治疗效果不甚理想。很久以来，由于相似的专业命名众多（如结缔组织病、胶原病、风湿病等），又由于涉及许多不同的专业，也没有专门的学科，因而对这类疾病的系统研究显得很松散。近年来，在全国不少医院已成立了专门诊断和治疗自身免疫性疾病的学科，如风湿病科、临床免疫科或风湿免疫科等，因而对自身免疫性疾病的研究从基础到临床，从整体到细胞、蛋白、基因多层次研究已开展了起来，借助现代新理论、新技术、新方法，对自身免疫性疾病的研究日益深入。以下就目前研究中的几个热点作一介绍。

1自身免疫性疾病中的免疫细胞及细胞因子

免疫自稳是三大免疫功能之一，多种免疫细胞及其成分参与免疫自稳功能的形成，免疫自稳的失常就会导致自身免疫性疾病的发生，而T细胞在自身免疫性疾病发病中则起着关键的作用^［1］。T细胞通过其受体（TCR）及CD4、CD8识别抗原提呈细胞（APC）上与MHC结合的抗原肽，引发免疫反应的第一步，CD4 t细胞又可进一步分化为Th1和Th2，二者相互之间又有拮抗作用，它们之间的不平衡就会导致某一类细胞的过度增殖，从而产生不同类型的自身免疫性疾病。偏向以Th1一侧，则主要引发T细胞介导的自身免疫性疾病，如：多发性硬化症、葡萄膜炎；而偏向以Th2一侧，就会引发以B细胞或自身抗体介导的自身免疫病，如重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血等。胸腺作为T淋巴细胞的中枢器官，在自身免疫性疾病发病过程中同样也发挥着重要的作用。Suri等^［2］对出生3 d的dsTx BALB/c小鼠行胸腺切除术后，发现可出现多种器官特异性自身免疫性疾病，如自身免疫性胃炎，其相应的抗体是针对H/K aTP酶。自身抗体除了通过结合抗原激活补体产生组织损害外，还可通过与K细胞、巨噬细胞膜上的Fc受体结合，招引这类细胞，并分泌各种胞内酶、细胞因子（如TNF等）损伤组织。我们还观察到IgG型自身抗体具有穿透活细胞膜而进入细胞核等活性，导致细胞的凋亡^［3］。

细胞因子参与和介导多种疾病包括自身免疫性疾病的发生、发展及预后。根据自身免疫性疾病的性质，不同的细胞因子发挥着不同的作用。如T细胞介导的自身免疫性疾病，主要以Th1为主，该类细胞分泌IL-2，IFN-γ等；如自身抗体介导的自身免疫性疾病，则主要以Th2为主，该类细胞分泌IL-4，IL-10等；如混合性即T细胞、自身抗体介导的自身免疫性疾病，则表现为Th0，该类细胞分泌Th1和Th2细胞因子，如IL-10，IFN-γ，TNF-α等。IL-2虽是T细胞增殖的因子，同时也是T细胞凋亡的诱导分子。许多报道认为自身免疫性疾病中的细胞因子常以偏向Th2一侧。近期有人报道在SLE血清中IL-10增多，IFN-γ，TNF-α正常；在PSS中IL-10下降，而IFN-γ，TNF-α升高，IFN-γ正常；在RA及SS中，IL-10及TNF-α升高，而IFN-γ正常^［4］。由此看出，Th1,Th2在疾病的发病过程中相互交叉而又错综复杂。

2自身免疫性疾病中的细胞凋亡

细胞凋亡是现代医学研究中的热门话题，其主要作用是维持机体正常的胚胎发育、细胞分化及吐故纳新。大量的研究表明在不同的疾病中细胞凋亡的过多或缺陷也发挥着重要的作用。自身免疫性疾病是多基因性的，免疫反应针对的是多种胞内抗原，在凋亡细胞表面可见这些抗原聚集成团，并被凋亡特异性蛋白降解或磷酸化。这种凋亡过程常易出现在靶抗原含量较多的微环境中；出现在原免疫(Pro-immune)状态中，如病毒感染；出现在带非耐受结构抗原的超阈值浓度环境中。凋亡物质的清除受阻或抗炎症过程的减弱均是自身免疫性疾病的易感因素。一旦启动针对凋亡抗原的初次免疫反应，再次的免疫反应也易随之而来，从而出现自身免疫性疾病。在自身免疫性疾病中观察到T细胞的凋亡有缺陷，即细胞凋亡缓慢或缺如，如在多发性硬化症中，即使将T细胞诱导激活，其凋亡程度亦远不如对照组细胞。其原因有：

（1）凋亡蛋白Fas、FasL及造血干细胞磷酸酶的基因突变，导致胞质成分的“死亡域”结构变化，而不出现或很小程度上出现T细胞的凋亡。

（2）有人发现在非肥胖型糖尿病NOD小鼠中，早期T细胞抗凋亡是由于细胞Bcl功能失调所致。

（3）在某些自身免疫性疾病中，巨噬细胞分泌的H₂O₂及NO减少，而后者是可以促进T细胞凋亡。

（4）细胞对凋亡有抗性，如自身抗原髓碱性蛋白和外来抗原(破伤风类毒素)特异性的T细胞表面虽表达Fas，对神经细胞膜表面的FasL也很敏感，但对可溶性重组的FasL诱导的细胞凋亡有抗性。

（5）血清中sFas增多，如在类似于干燥综合征（SS）的MRL-Lpr小鼠中，凋亡基因不存在缺陷，唾液腺及淋巴样组织有Fas表达，但由于血清中sFas增多而抑制了FasL的功能，从而使T细胞的凋亡减少。

3自身免疫性疾病中的相关基因

已有大量动物实验及临床实验表明，自身免疫性疾病与某些基因是有关联的，包括HLA及非H lA基因。与HLA相关最典型的例子是强直性脊柱炎，其与HLA B27的相关性几乎达100%，在非 hLA中，除前已述的凋亡基因及与凋亡相关的Bcl基因外，其他基因与自身免疫性疾病发生有一定关系。

（1）对人和猩猩感染HIV后出现AIDS进行比较研究，因为他们之间的基因只有1.8%是相异的。但奇怪的现象是两者出现AIDS的机率大不相同，猩猩感染后不出现AIDS。在研究的同时，有意观察了两类糖尿病的发病情况，在猩猩中不出现Ⅱ型糖尿病，即使Ⅰ型糖尿病也很少。已有报道在人类中，糖尿病的易感基因在TNF基因与HLA-B之间，研究表明猩猩的基因在TNF基因与HLA-B之间比人类的缺失了长度约130～160 kb的基因，其中至少有10 kb的CL 及30 kb的X序列。其他的均还不明。这说明某些基因参与着疾病的易感性。

（2）人类的一种自然抵抗相关巨噬细胞蛋白1(NRAMP1)的启动子编码形成ZDNA二核苷重复序列，呈多态性，有4个等位基因。1，4等位基因较少见，频率为0.001，而2，3等位基因的出现频率分别为0.20～0.25和0.75～0.80。将发光酶作为报告基因，用LPS刺激，观察N rAMP1 启动子的4种等位基因的表达及作用。结果发现，LPS对1，4等位基因影响不大，但可明显降低2等位基因及增强3等位基因的驱动作用。因而可认为，带有3等位基因的巨噬细胞的慢性激活可导致自身免疫性疾病，而2等位基因对NRAMP1驱动作用的减弱可导致对细菌的 易感性，相反，3等位基因可抵抗细菌的易感性，而2等位基因可抵抗自身免疫性疾病的易感性。

4自身免疫性疾病的动物模型

建立自身免疫性疾病的动物模型可更好地了解人类该类疾病的发病机制、诊断、预防和治疗。常见的自身免疫性疾病动物模型有：

（1）动物本身自发出现自身免疫性疾病的，如lpr小鼠、NOD大鼠等。

（2）通过敲除或插入细胞因子、凋亡分子、HLA等有关基因而导致自身免疫性疾病。

（3）通过自身抗原免疫所致，如髓碱性蛋白免疫诱导实验性变态性脑髓炎、可溶性肝抗原免疫诱导自身免疫性肝炎^［5］、胶原免疫所致的类风湿性关节炎。

（4）通过细菌、病毒感染如LCMV，MTLV导致自身免疫性疾病。

在这些自身免疫性疾病的动物模型上，存在以下共性：

（1）均存在可识别多种抗原成分的多种自身抗体及自身免疫性T细胞；

（2）主要的靶抗原常存在于特定的靶细胞或聚集在靶细胞膜上，如糖尿病中胰岛β细胞、重症肌无力中的横纹肌细胞及系统性红斑狼疮中的凋亡细胞；

（3）自身抗体或自身反应性T细胞识别抗原的多个表位；

（4）存在“抗原扩展”或“表位扩展”^［6～8］，并与细胞分泌的炎症因子有关，免疫凋节性细胞因子的平衡又可拮抗这种“抗原扩展”；

（5）这些自身免疫性疾病的发病机制包括抗原驱动、凋亡缺陷，基因或环境因素也一样参与。

5自身免疫性疾病与其他疾病的关系

在临床工作中，常常观察到自身免疫性疾病并不是孤立或单独存在的，多种其他疾病可伴发或继发出现自身免疫性疾病。

（1）外伤：①眼睛穿透伤后，1年内90％出现自身免疫性葡萄膜炎，其中严重的有交感性眼炎； ②睾丸外伤后出现自