国外医学皮肤性病学分册2000年第26卷第1期

第四军医大学西京医院皮肤科李巍李承新（编译）刘玉峰（审校）

摘要天然自身抗体由胚系基因编码，具有IgG、IgM、IgA3种同种型，其自身反应模式形成于个体发生的早期，并终生保持不变。天然自身抗体以Ｖ区介导的结合性形成独特型抗独特型网络，构成了免疫系统的基本组成部分，参与免疫自稳态的调节，具有非特异性防御、抗炎、肿瘤监视、协助抗原递呈等多种功能。静脉输注免疫球蛋白对多种自身免疫性疾病和炎症性疾病具有良好疗效。

关键词：天然自身抗体自身反应模式免疫球蛋白

天然自身抗体（NAA）指在无任何抗原免疫的情况下，正常机体产生的能与至少一种自身抗原反应的抗体。长期以来人们认为机体对自身成分的耐受主要缘于个体发生过程中自身反应性克隆的缺失，而忽略了NAA在免疫调节中的重要性。现已明确，正常机体内存在着自身反应性抗体、B细胞及自身反应性T细胞，所有自身反应性组成部分主要在胚胎期获得选择。NAA具有IgG、IgM和IgA3种同种型，可以识别几种自身和外来抗原，即具有多反应性，并可以表现广谱的亲和力。近年来关于NAA的研究进展迅速，特别是对其产生、自身反应模式、结合性、功能及临床意义等的认识不断更新。就近年来的研究进展予以回顾。

一、NAA的产生

（一）产生NAA的细胞：表明NAA产生于特殊B细胞亚群的证据似乎相互矛盾。尚不能认为NAA由特定的CD5⁺或CD5^-B细胞群体所产生。根据有关鼠B细胞库选择性的资料，人们认为NAA是由游出骨髓并被“天然”激活的多数B细胞所产生，这一激活可以被自身抗原引发，也可由抗原受体上独特型互补的可变区所诱导。而且不论CD5分子表达与否，产生多反应性NAA的B细胞都有可能经过亲和力成熟过程，分泌针对外来抗原的高亲和力抗体或抗自身抗原的病理性高亲和力抗体。

（二）编码NAA的基因：个体发育早期V区基因的利用并不是随机的。人们观察到在以NAA为主的新生鼠中V_H基因的非随机表达，而且7个人类可变区基因家族中靠近DJ_H的VH5、V_H6区在胚胎发育和新生时起主要作用。B细胞发生早期表达的V_H基因与成人中发现的编码某些NAA的基因相一致。相比之下，对外来抗原反应而产生的B细胞则具有不同的V_H基因片段。

大多数NAA由胚系基因编码，而且实际上不发生突变。相比之下，胚系基因编码的针对“外来”抗原的抗体却很罕见。多种NAA及外来抗原介导的抗体都可以利用同一V_H基因来分别编码多反应性和单一反应性抗原结合位点，表明对于多反应性来说，V_H和V_L基因编码的结果显得并不重要。将一多反应性单克隆抗体的重链CDR3移植到一个本来是单一反应性的IgG分子上，可以使该IgG获得多反应活性，表明CDR3的存在与否控制着多反应性的有无，体细胞突变产生的CDR3为多抗原结合提供关键性结构。L链对于单克隆抗体的单一反应性和单一反应亲和力的作用很小。

二、NAA的整体反应特征

（一）NAA识别的自身抗原：所识别的抗原涉及众多机体成分，有的位于细胞内，如多种细胞骨架蛋白、组蛋白，有的位于细胞膜如β₂微球蛋白，有的位于细胞外液如转铁蛋白；从化学本质上区分，除蛋白质外，还有核酸、脂类（胆固醇、磷脂）和多糖。一些细胞因子也是NAA识别的成分，还有免疫系统本身的功能蛋白，如MHC分子、T细胞受体、CD4、CD8等，都被证明是NAA的结合对象。甚至NAA本身也可以成为自身靶抗原，可以为IgM，也可以是IgG和IgA。

（二）NAA的自身反应模式：将一组自身抗原（通常是来自机体某种组织或细胞的全部可溶性蛋白）进行SDS-PAGE分离并转移到硝酸纤维素膜上，然后用正常血清或纯化的NAA成分（IgG或IgM）进行免疫染色，经计算机扫描分析，可以有效的反映NAA的整体反应特征。应用这一技术，人们观察到脐带血IgM只与有限的一组自身蛋白发生反应，且正常新生个体之间其反应模式高度保守。对鼠出生后早期表达的抗体库的分析，得到了同样的结果。表明胎儿体内编码IgM自身抗体的胚系家族在与一组正常机体共同自身抗原的反应中逐渐被选择。出生时血清IgM nAA的反应模式往往到成年时仍在很大程度上得以保留；无菌喂养小鼠与正常成年鼠具有相同的血清IgM滴度，表明外来抗原对IgM nAA的影响非常小。对人类IgM库的分析发现，其自身反应模式的多样性主要在出生的头两年里获得，童年时期遭遇与自身成分有交叉反应的外来抗原，或暴露于新的自身抗原，对自身反应模式的成熟具有重要作用。进一步研究发现IgG的自身反应模式也主要形成于出生的头两年，儿童之间高度一致性，且与健康成人的IgG反应模式相似。而健康人NAA自身反应模式在20年后检测仍保持稳定。

与纯化IgG的自身反应特性相比，全血IgG的自身反应特性是被掩盖的，血清中自身IgM及其他一些因子如循环抗原等以剂量依赖的方式抑制纯化的IgG与自身抗原结合。健康个体之间纯化IgG对自身抗原的反应模式表现出高度的一致性，而全血IgG的反应模式在不同供者之间变异很大，仅限于少数自身抗原。这种与众不同的个体全血反应模式终于保持不变，形成所谓的“抗体免疫指纹”。

三、NAA的结合性

结合性是指抗体可变区与互补的免疫球蛋白可变区或淋巴细胞表面抗原受体可变区之间反应的程度。NAA识别自体血清中免疫球蛋白的独特型，为体液免疫系统提供了构建V区介导网络的强大潜力。通过与膜表面抗原结合，NAA可以激活B淋巴细胞或无反应，来确定B细胞群体的性质。包括NAA抗体库本身的表达。正常Ig结合独特型T细胞受体的能力表明NAA在选择T细胞群体方面具有重要作用。所以说，整个生命过程中，具有结合性的NAA在维持免疫自稳态中具有非常重要的作用。

在鼠和人的自身新生IgM中表现出独特型的结合性。给予新生小鼠注入很小剂量的天然IgM，可以极大地减少生长晚些时候独特型相关的天然IgM的表达，并有表达靶独特型的B细胞克隆的长期下调。IgM nAA的晚期效应与成年期对自身抗原的耐受直接相关。

妊娠期间，母鼠IgG通过胎盘传递到胎儿，其与胎儿自身抗原的反应特性通过与胎儿IgM进行V区依赖的结合而得到修饰。母体IgG增加胎儿骨髓中前B细胞的数量，并使骨髓及外周血中B细胞的数量增加，但降低新生小鼠血清IgM的滴度。从而，经胎盘传递的IgG不仅被动地保护新生儿，而且通过提供给胎儿可结合的抗体来选择B细胞群体。在人类，经母乳喂养的婴儿对感染具有良好的反应性。很少发生自身免疫性疾病，也表明母体Ig对胎儿的重要性。

如上所述，血清中自身IgM可以影响IgG的自身反应特征。在IgM-IgM相互作用及IgM-IgG相互作用之外，正常机体血清IgG抗体之间通过V区发生交互反应。正常个体对自身血清中IgG v区的反应模式表现出一致和固定的性质，而系统性红斑狼疮患者的反应特性则与正常人不同，并随时间而改变。

四、NAA的功能和意义

生理条件下NAA具有多种功能。NAA通过其多反应性与外源表位的交叉反应性，可以与多种病原体结合，参与宿主对外来感染的非特异性防御，对病原体的清除起着调理作用。NAA还可以通过与机体衰老过程中形成的自身变异成分结合，加速代谢产物的清除。人们还发现具有特异性抗IgG fc的NAA可以促进血循环中可溶性免疫复合物的清除。通过阻止补体激活或选择性介导抗炎细胞因子的产生，NAA对感染性疾病具有显著的疗效。有一种假说认为NAA对肿瘤发生有监视作用，它可以通过结合于恶变细胞膜表面抗原而促进或阻抑肿瘤的发展。NAA与抗原相结合有助于该抗原抗体复合物被抗原递呈细胞内吞，进而调节抗原的加工处理及向T细胞的递呈。

NAA具有重要的临床意义。首先，在一些临床疾病中，机体的NAA将发生质和量的变化。感染性疾病（如疟疾、艾滋病）往往伴随着NAA水平的普遍上升；在纯合子地中海贫血患者中，IgA nAA水平升高，在精神分裂症患者中，针对肌红蛋白、微管蛋白的IgM nAA活性升高，针对多巴胺的IgM NAA活性则降低，对其他一些自身抗原的反应性则与正常人水平无异。

利用前述定量免疫印迹技术，已经在一些疾病中观察到NAA整体反应特征的变化。例如，在SLE患者中，NAA的整体反应模式与正常人的不同，且不同患者间的变异颇大；类似的情况也已在Waldenstrom巨球蛋白血症和特发性血小板减少性紫癜中观察到。这些发现有可能为探索有关疾病的发生机理和新的诊断指标提供新思路。

近年来，临床上出现了一种大剂量静脉输注正常人免疫球蛋白（IVIg）的新疗法。IVIg含有正常人表达的广谱NAA及免疫抗体，最初被用来作为原发或继发性抗体缺陷的替代治疗，目前已广泛应用于自身免疫性疾病和系统性炎症疾病，具有良好的疗效。

来自人和实验动物的证据表明，正常Ig可以选择骨髓和外周淋巴组织中的前-B细胞群体；患自身免疫疾病的的动物或人输注IVIg或自身NAA，可以恢复血清自身抗体的水平；给自身免疫疾病患者应用IVIg后，可以观察到疾病相关自身抗体受抑制的延长效应，远远超过了所输入Ig的半衰期；另外，自身免疫性疾病患者应用IVIg治疗，可以引起血清IgM浓度的增加，使表达与IVIg抗体可变区互补独特型的特异性B细胞克隆选择性扩增或抑制。

I