国外医学心血管疾病分册2000年第27卷第1期

第三军医大学西南医院心内科(400038)王耿（综述）何国祥（审校）

摘要本文就血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对细胞凋亡的作用及其机制的研究进展作一综述，并简要介绍AngⅡ对细胞凋亡作用的病理生理学意义。

关键词：血管紧张素Ⅱ受体细胞凋亡

血管紧张素Ⅱ(AgnⅡ)是一种重要的生物活性物质，对AngⅡ的研究以前主要集中在其调节血管张力、血流及促进细胞生长、增殖的作用方面。近年研究表明，AngⅡ通过血管素张Ⅱ受体(ATR)对细胞凋亡的促进或抑制作用，在不同细胞有不同的表现。

1AngⅡ与心肌细胞凋亡

研究证实，心肌细胞凋亡在老龄大鼠、心肌缺血再灌注损伤、心肌梗死和起搏介导的心力衰竭中具有重要的作用，而AngⅡ对心脏功能的重要影响使人们开始重视其对心肌细胞凋亡的作用。Kajstura等^[1]用末端脱氧核苷酸转移酶介导的三磷酸脱氧尿嘧啶切口末端标记法(TUNEL)和琼脂糖凝胶电泳证实，将培养的大鼠心肌细胞暴露于AngⅡ(10^-9M)24小时后，心肌细胞凋亡为正常对照组的5倍。用血管紧张素Ⅱ1型受体(AT₁R)拮抗剂芦沙坦(Losartan)能阻滞AngⅡ介导的细胞凋亡，而血管紧张素Ⅱ2型受体(AT₂R)拮抗剂PD123319不能减轻这种现象。在另一实验中，Leri等^[2]证明机械牵拉能刺激成年大鼠心肌细胞分泌AngⅡ，增中AT₁R表达，心肌细胞凋亡增多，而应用芦沙坦后，机械牵拉不能引起其凋亡，说明AngⅡAT₁R介导心肌细胞凋亡。其机制为：AngⅡ与AT₁R结合后，通过Gqα调节蛋白激活磷脂酶C，加速细胞膜中的磷酸肌醇水解成三磷酸肌醇(IP₃)和甘油二酯(DAG)^[1,3]。IP₃刺激Ca²⁺从肌浆网释放；DAG使蛋白激酶同C同功异构体ε从细胞浆转位至细胞膜，激活细胞膜上L型Ca²⁺通道，促进Ca²⁺内流，从而引起胞浆内Ca²⁺依赖的DNA酶Ⅰ，使DNA断裂，导致心肌细胞凋亡；而依赖pH的DNA酶Ⅱ没有被激活的证据，因其激活需AngⅡ与AT₂R结合，进一步说明心肌细胞凋亡是AgngⅡ通过AT₁R而不是AT₂R介导的^[4]，为心力衰竭的病理生理机制提供了新理论。另外，有证据表明转染了P53基因的心肌细胞表达AT₁R及分泌AngⅡ均增多，Bax/Bcl-2比率上升，细胞凋亡增加^[5]。AngⅡ与AT₁R结合后，通过同一信号传导机制也可以引起心肌肥大^[6]，此可能与AngⅡ的浓度、作用时间、受体调节及胞浆内Ca²⁺依赖性DNA酶Ⅰ有关，尚待进一步研究证明。

2AngⅡ与血管内皮细胞凋亡

Dimmeler等^[7]将人脐静脉内皮细胞(HUVES)暴露于AngⅡ18小时后，证实AngⅡ呈剂量依赖性促进HUVES凋亡。用受体拮抗同时阻滞AT₁R和AT₂R，HUVES凋亡被阻止，但阻滞其中之一则对AngⅡ介导的HUVES凋亡无影响。选择性AT₂R激动剂CGP42112也呈剂量依赖性介导HUVES凋亡。AngⅡ和CGPO42112介导的HUVES凋亡均有半胱氨酸蛋白酶caspase-3激活，故推论AngⅡ通过激活“caspase瀑布”促进HUVES凋亡。AngⅡ的这种作用不仅仅是通过AT₂R，而且依赖于AngⅡAT₁R与AT₂R后复杂的相互作用所致。

在动脉粥样硬化形成过程中，内皮细胞因凋亡而减少，进而加带动脉弱样硬化的形成过程。所以，AngⅡ介导血管内皮细胞凋亡可能是动脉弱样硬化形成的机制之一。

3AngⅡ与血管平滑肌细胞凋亡

研究AngⅡ与血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡的关系主要集中在AngⅡ通过AT₁R所引起的变化上。deBlois等^[8]在口服芦沙坦的自发性高血压大鼠中发现，血压下降前已有VSMC凋亡增加，说AngⅡ可能通过AT₁R抑制VSMC凋亡，与血压变化无关。AngⅡ抑制VSMC凋亡的可能机制如下：(1)通过AT₁R抑制有环鸟苷酸(cGMP)参与的信号途径。Pollman等^[9]证明用AngⅡ可以抑制由cGMP依赖的蛋白酶Ⅰα、一氧化氮、去血清介导的兔主动脉VSMC凋亡，AngⅡA的这种抗细胞凋亡作用被芦沙坦阻断。(2)通过AT₁R还可刺激VSMC分泌血小板衍化生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子β和内皮素，并使VSMC膜上这些生长因子受体表达增多，而这些因子均VSMC凋亡^[10～12]。(3)通过AT₁R刺激血管壁产生细胞基质分子与细胞表面整合素结合后，通过调节酪氨酸磷酸酶抑制VSMC凋亡^[13]。(4)通过影响凋亡相关基因表达而调节VSMC凋亡^[14]。

近年有文献报道，转导AT₂R基因可抑制VSMC细胞外信息调节酶(ERK)，促进细胞凋亡^[15]，这为心血管疾病的治疗提供了一个新的前景。

4AngⅡ与PC12W、R3T3细胞及卵巢粒膜细胞的凋亡

PC12W细胞属PC12大鼠嗜铬细胞瘤细胞系，AT₂R表达多而无AT₁R。Yamada等^[16]发现AngⅡ促进PC12W细胞凋亡；R3T3细胞属小鼠成纤维细胞，在生长活性高时AT₂R表达少，在融合、静止状态时AT₂R促进其凋亡，而在生长状态时，AngⅡ没有促进R3T3细胞凋亡的作用，AngⅡ对R3T3细胞的促凋亡作用能被AT₂R拮抗剂PD1233319阻断，说明AngⅡ通过AT₂R促进R3T3细胞凋亡，AngⅡ促进上述两种细胞凋亡的机制与其通过AT₂R激活蛋白酪氨酸磷化酶使有丝分裂蛋白激酶(MAPK)去磷酸化有关。大鼠卵巢粒膜细胞AT₂R促进卵泡刺激素所引起的大鼠粒膜细胞凋亡，而AT₂R拮抗剂可阻止其凋亡，AT₁R拮抗剂无效。这些结果说明，AngⅡ可通过AT₂R促进神经细胞、成纤维细胞和粒膜细胞凋亡。AngⅡ与细胞凋亡的作用除与心血管系统、神经系统疾病有关外，也与卵巢闭锁有关。

5展望

AngⅡ与细胞凋亡关系密切，这方面的研究刚起步，还有许多问题尚待解决：(1)除心肌细胞外，在大多数细胞中AngⅡ通过AT₁R抑制细胞凋亡，通过AT₂R促进细胞凋亡，这种差别的原因还不清楚。(2)AngⅡ既可引起细胞增殖，又可引起细胞凋亡，原因尚待进一步探讨。(3)AngⅡ是否通过凋亡相关基因引起细胞凋亡，目前还无这方面直接的实验证据。(4)阻断AngⅡ对细胞凋亡的作用后，是否影响疾病的产生。因此继续深入了解AngⅡ与细胞凋亡的相互关系及分子机制，对于认识人体生长发育，以及了解和治疗疾病，特别是心血管疾病具有重要意义。

参考文献

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8 deBlois D et al.Hypertension,1997;29(1 part 2):340～349

9 Pollman MJ et al.Circ Res,1996;79(4):748～756

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11 Fox JC et al.J biol Chem,1996;271(21):12578～12584

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17 Tanaka M et al.Biochem Biophys Res Commun,1995;207(2):593～598