国外医学临床生物化学与检验学分册1999年第20卷第2期

第三军医大学大坪医院野战外科研究所检验科研(400042)

文爱清（综述）邓光贵（审校）

摘要白细胞介素是一类在免疫和炎症反应中起重要作用的细胞因子。它们可参与细胞介导的移植物损伤，与器官移植排斥反应密切相关。体液中某些白细胞介素水平测定对移植排斥诊断、鉴别诊断、抗排斥疗效评价有重要作用。

关键词：白细胞介素 器官移植 排斥反应

器官移植后，发生排斥反应是导致移植受者死亡的最重要原因。在排斥反应发生时有许多细胞因子(Cytokine)参与这一复杂过程，其中某些白细胞介素(Interleuking)与移植排斥反应尤其密切相关，如IL-2，IL-4，IL-8，IL-10，IL-15等。本文就上述几种白介素的生物学特征及其与器官移植的关系作一简要综述。

1白细胞介素-2(IL-2)

IL-2是机体免疫调节最重要的淋巴因子，由激活的TH₁细胞产生。在目前的研究中，已发现肾移植排斥患者血浆IL-2值较非排斥患者明显升高。非排斥组血浆IL-2水平在最低检测限以下(＜0.01IU/ml)，而排斥组71.4％的病人在临床诊断排斥开始前2～5天能检测出IL-2(＞0.1IU/ml)，并且在移植术后其平均水平也一直呈上升趋势(即第1天0.27±0.03IU/ml，第2天0.75±0.08IU/ml，第3天0.52±0.06IU/ml，第4天0.68±0.07IU/ml)。可见移植术后检测血浆IL-2浓度，若明显升高则可预示即将发生的急性排反应应(AR)^[1]。

可溶性白介素2受体(sIL-2R)浓度是反映循环单个核活性敏感的定量标志。AR时，在肾组织液及血浆、尿液中均可测得高水平的sIL-2R。此种受体水平的过度表达有助于诊断斥反应及鉴别诊断斥反应，急性CsA中毒和感染。

2白细胞介素-4(IL-4)

IL-4是由活化的TH₂产生，是一个潜在刺激T淋巴细胞(TL)生长因子，它独立于IL-2，诱发TL增值，并且可调节IL-2R的表达。Kutukcuter n等^[1]动态观察了16例肾移植术后受者血浆IL-4水平，发现无临床症状患者，不易检出其血浆IL-4，在术后第6、7、8天，出现临床排斥症状者平均IL-4浓度为146.8±83.2pg/ml，这表明在临床诊断排斥反应后才能检测到高水平的IL-4，因此血浆IL-4水平的检测常常不能提示移植排斥，但它可能对区别肾功能平稳与排斥有一定作用。

3白细胞介素-6(IL-6)

IL-6是由多种类型的细胞产生的具有多种生物效应的细胞因子，是机体复杂的细胞因子网络中的重要一员。

目前已知，移植免疫排斥反应可人为地分为三个阶段，即抗原识别提呈阶段、淋巴细胞激活阶段及免疫效应阶段。已有大量临床实验资料证实在移植物排斥反应中，患者机体有异常的IL-6水平或IL-6 mRNA表达的升高。因而可以肯定IL-6参与了移植免疫排斥反应过程。IL-6不仅直接促进了T、B淋巴细胞的激活、增殖及分化，同时也促进了淋巴因子的分泌，使移植免疫排斥反应加剧^[18]。但同时也要注意到到，IL-6在体内的作用受到机体其它细胞因子的调节，如IL-2等使IL-6分泌增加，而IL-4可能降低IL-6的产生^[18]，从而平衡着IL-6水平的稳定。当这种平衡失去稳定时，就会产生进一步的免疫损害或造成免疫抑制过及诱导免疫耐受的产生。

另外，近年来IL-6在肾移植慢性排斥中的作用也受到了重视。Heidenreich等发现在慢性排斥患者体内单核细胞产生TNF及IL-6的功能较移植肾功能正常者活跃，提示IL-6及TNF参与了慢性排斥过程。

Kutucuter N等研究发现肾移植术后排斥组血浆IL-6浓度峰值出现在移植后第1天(129.5±14.1pg/ml)，而非排斥组术后血浆IL-6均值从未超过3.44±0.8pg/ml。HLA相容性明显影响免疫细胞产生IL-6的能力。在混合淋巴细胞反应第3天DR抗原完全不同者产生IL-6的能力强，而DR抗原完全相同者产生IL-6的能力差。可见HLA相容性高者产生IL-6的能力差。

IL-6在肾移植排斥反应诊断及鉴别诊断中有更大的意义。近年来，国内外相继报道了血、尿IL-6的升高是监测移植肾AR的一个可靠的免疫学指标。Raasveld等^[14]通过对内86例移植患者长达个4月的追踪观察，证实IL-6是诊断肾移植AR的敏感指标，其敏感性达84％，特异性达85％。

关于是血或是尿中IL-6水平的测定对肾移植AR的诊断意义更大的问题，目前仍在争议，作者资料显示，尿中IL-6水平的升高比临床血Cr升高早1～2天，而血IL-6则稍迟于IL-6的升高，且血IL-6的升高在感染及排斥的患者无显著差异，而尿IL-6水平的升高在急性排斥的患者中高过感染的病人，因而有利于急性排斥与感染的鉴别。，现已证明AR时，尿中升高的IL-6主要由肾小管细胞合成引起的^[15]。

在IL-6水平测定应用于AR鉴别诊断方面，Yoshimura将血清IL-6水平的动态监测作为鉴别移植肾急性排斥与环孢霉素A(CyA)中毒的指标。结果为，前者血IL-6水平明显升高，达65.2±13.3U/ml，后者血IL-6水平则明显降低(1.4±0.18U/ml)。他们的研究还发现，IL-6/CyA(谷值)的比值对鉴别这两种常见的临床情况更具价值：CyA中毒者，IL-6/CyA为0.0006，而AR者IL-6/CyA可高达0.53。

IL-6水平测定还可应用于鉴别AR与感染。排斥反应与感染病人血浆IL-6升高，但排斥明显高于感染。

4白细胞介素-8(IL-8)

IL-8是一种起源于单核细胞因子。它具有趋化性，是已发现的趋化因子中活性最强的一种。肾移植患者发生AR取决于受者反应TL和抗原递呈细胞(APCs)的协同激活。IL-8可趋化吸引人类TL，因而在肾移植排斥中有一定作用。但有研究表明，患者术后任一天的血浆IL-8值无显著差异，比较排斥组与非排斥组两组的血浆IL-8值，也无明显差异，这表明在预测及诊断肾移植排斥方面，测IL-8无可靠价值。

5白细胞介素-(IL-10)

IL-10是一种免疫抑制因子，主要由TH₂细胞分泌，对TH₁细胞克隆产生的细胞因子起抑制作用。IL-10的主要效应是抑制活化的单核巨噬细胞产生的IL-1，IL-6和TNR-α、IL-10对TH₁、TH₂的抗原特异性增殖、细胞因子分泌都有下调作用^[4]。

Geroge等^[10]观察了两例因严重感染停用免疫抑制剂的肾移植受者，在停用免疫抑制剂的2～6个月内，他们的肾功能平稳，检测其血浆γ-IFN和IL-10水平发现比使用免疫抑制剂的肾功能平稳组高。其中一例患者在组织活检证实有排斥发生时，血清IL-10水平下降，γ-IFN持续升高，可见IL-10是一种免疫抑制因子，它中和了与排斥有关γ-IFN的作用，对移植受体有保护作用。

为证实IL-10在肾移植中的免疫抑制作用，Xu等运用逆转-PCR技术分离98例肾移植标本的RNA鉴定细胞因子mRNA的表达实：①移植肾内IL-10 mRNA和IL-2 mRNA表达与AR明显相关。②IL-10不能阻止体内γ-IFN、IL-2、IL-7或TGF-β的表达。此研究首次提出移植肾内IL-10 mRNA的表达和急性肾移植排斥呈显著正相关，提示限制IL-10的表达在预防同种肾移植的AR中可能有治疗作用。此结论对于目前普遍将IL-10描述为一种免疫抑制因子是一个挑战，需要作进一步的体内研究以明确IL-10这一多功能多肽的免疫调节作用^[7]。

6白细胞介素-15(IL-15)

IL-15是Grabstcein等最近发现的一种刺激TL增殖的细胞因子，能刺激TL、TB增殖分化，具有类似IL-2的生物学活性。

Pavlakis M等^[9]最近发现肾移植术后，临床症状揭示有排斥反应时，不能用常规方法检测肾移植物内IL-2。然而随着排斥进程，移植物内IL-15转录增加^[9]。他们用PCR技术从45例活检标本中检出3例有IL-2mRNA，而在所有活检标本中均检测到有IL-15转录。与未发生排斥反应的肾移植相比，发生了排斥反应的标本IL-15显著升高。可见IL-15转录水平与排斥反应相关，并且可能在TL调节的斥反应中起重要作用。

While Xu等^[9]采取一种高度敏感、特异的竞争性模板方法发现IL-2转录产物仅出现在发生排斥反应的人肾移植物中，它不是一个反映排斥反应的灵敏指标，因为在大量的移植排斥中未检测到IL-2 mRNA。这强有力地证明了是IL-15这种TL生长因子有效地支持TL介导的移植排斥反应。他们分析了肾移植物活检标本内的IL-15转录产物，找到了移植物的IL-15基因表达的证据。

总而言之，在控制免疫反应中起关键作用的TH是依靠其两亚群TH₁和TH₂决定。TH₁产生IL-2、IL-12及INF等，TH₂产生IL-4、IL-10等。这两亚群相互调节各自细胞因子的分泌活动。一般说来，TH₁细胞因子与器官急性排斥反应相关，TH₂细胞因子可能在迟发性排斥反应及移植耐受中起作用。而移植受体长期存活需TH₁应答与TH₂应答的平衡^[10]。

综上所述，白介素类细胞因子在器官移植排斥中起重要作用。血清中细胞因子水平与排斥应呈正相关，但现在一些学者认为在心脏移植中血清细胞因子水平与组织排斥反应或感染系统稳定关系^[11]。在移植