国外医学内科学分册1999年第26卷第2期

中山医科大学附属第一医院肾脏病研究所（510080） 张国强综述 叶任高审校

摘要 自身免疫病过去常被看成为许多不同的单个疾病。目前，一个被更为广泛接受的新概念是：自身免疫病具有共同的病理机制，这一机制是病因而非疾病的副产品。这一概念的更新，将会给自身免疫病的防治带来深远影响，使患者受益。

关键词：自身免疫病

自身免疫（autoimmunity）是人类疾病的一个主要原因。自身免疫病（autoimmune diseases）多为慢性病，任何年龄、性别均可发病，女性多见。目前只能对症处理，尚无根治办法，是危害人类健康的重要疾病。过去，习惯根据累及的器官或系统而将自身免疫病当作各个不同的疾病对待。随着对自身免疫病发病机制的深入了解，目前将所有自身免疫病看成一个单一的疾病实体。本文就此新概念作一简明综述。

自身免疫病的定义

自身免疫是脊柱动物普遍存在的特征，自身免疫病则是自身免疫反应（相对而言）并不多见的后果。那么，怎样才能确定自身免疫是某病的原因抑或仅是该病过程一个无关紧要的表现或副产品呢？或者说，如何断定人类某个疾病起因于自身免疫呢？

确立自身免疫病的标准有三类^[1]：①直接证据：以直接方式显示人类疾病的自身免疫性原因。例如，将自身抗体从病人转移到健康人或动物身上，能复制出该病；或者观察到抗体通过胎盘传播，导致母体疾病在婴儿有一过性表现。此外，在体外培养中观察到自身抗体诱导靶细胞的破坏，也能证明自身抗体致病性。②间接证据：即复制人类疾病的实验动物模型，可通过注射相似抗原免疫动物，或者通过对免疫系统的操纵如切除胸腺、给予或去除某细胞因子以及从基因水平诱导疾病等方法实现。③需依具体情况分析证据：例如检出自身抗体、疾病的家族聚集性、T细胞受体可变基因限制（TCR V-gene restriction）、主要组织相容性复合物限制（MHC resriction）以及对免疫抑制剂的治疗反应等。

一般来说，当T细胞识别自身抗原并逃避正常调节，就会发生自身免疫病。T淋巴细胞是否对某个组织器官的自身抗原起反应并引起炎症损伤，受TCR可变区基因的限制^[2]。已知此种限制可发生于自身免疫病的某些实验模型，如多发性硬化、慢性甲状腺炎及其它人类疾病的病灶。与此相似，还有MHC Ⅱ类基因限制^[3,4]。突出的例子是，与一般人群相比，HLADR单倍体更多见于人类自身免疫性疾病。这种MHC偏性（MHC bias）在许多自身免疫病已有报道，如Graves病、狼疮、类风湿关节炎及胰岛素依赖型糖尿病。

根据以上的判断标准，自身免疫病可定义为以下两种情况：有确凿证据显示自身免疫是病因；自身免疫虽为先前某次感染所致，但对发病起一定作用。有时，自身免疫以自身抗体形式伴随某病并提供诊断该病的有用线索，但并不参与其病理过程。因此，许多疾病虽有免疫紊乱表现，但无令人信服的证据表明其自身免疫有致病理作用。

关于发病机制的新认识

已知许多途径可引发自身免疫，自身免疫又通过很多效应器而致病。但对大多数自身免疫病而言，都有一个共同的关键步骤，即自身反应辅助性T细胞（CD4）的活化（mobilization of self-reactive helper T cell）（见图1）。

图1 自身免疫病的触发及效应机制

引发自身免疫方式很多，常见有：“隔绝”抗原（sequestered antigen），某些未被觉察的微小抗原及佐剂，与自身抗原相似的外源分子，以及基因缺失等。例如晶状体贯穿伤造成交感性眼炎就是因“隔绝”抗原暴露引发自身免疫病；β-溶血性链球菌具有肌球蛋白样抗原，可诱发心肌炎；此外，还有胸腺选择性清除T细胞的基因机制可能有缺陷，以致宿主残留具有高度亲和力的自身反应性T细胞。实验动物可因基因缺失引起Fas途径细胞凋亡障碍，最终发生狼疮样疾病^[5,6]。

以上仅列举众多因素中有限的几个例子说明自身免疫辅助性T细胞如何被激活。一旦T细胞激活，就会促进自身免疫病的发生。辅助性T细胞依其分泌的细胞因子的类型分为二个亚群——TH1和TH2。TH1产生白介素-2（IL-2）和γ-干扰素，参与对细胞内病原体的防御。TH2以产生IL-4、IL-5及IL-10为特征，主要作用在于通过促进抗体的产生而对细胞外的入侵者起抵御作用。TH2造成的破坏作用相对较小^[7]。

TH1亚群促进细胞免疫的产生，为甲状腺炎和胰岛素依赖型糖尿病等器官特异性自身免疫病最为突出的发病特征。其发病机制涉及巨噬细胞的激活，细胞毒性CD8淋巴细胞的生成，以及释放可引起细胞损伤的介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及TNF-β^[8]。

TH2分泌的细胞因子促进体液免疫反应而致病，最常见于血液病和狼疮^[8]。自身抗体与靶细胞结合，通过介导补体溶解细胞，或通过调理作用促进细胞吞噬，这是抗体对靶细胞的直接效应。也可形成免疫复合物沉积于血管床，激活补体系统并诱发炎症反应，引起狼疮样病。抗体依赖性细胞毒作用（antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC），则是特异性抗体与非特异性细胞毒细胞合作的结果。此外，很重要的一部分自身免疫病是由细胞表面受体的抗体介导。这些自身抗体阻碍着受体功能，例如重症肌无力中的乙酰胆碱受体。自身抗体还可以拟似自然激素并刺激受体，如抗TSH受体的抗体模拟TSH的作用，导致Graves病甲状腺功能亢进症。

由此可见，自身免疫病的触发途径及效应方式多种多样，但从触发到致病效应阶段有一共同通路。即抗原特异性自身反应辅助T细胞。尽管这些特异性T细胞在浸润细胞群中占很少比例，但对为数众多的非特异性细胞却有着举足轻重的调控作用^[9]。因此，若要发展终止自身免疫反应的特异性疗法，显然T细胞是主要的靶细胞。

新的防治方法

一般而言，自身免疫病的治疗目标有二：①恢复丧失的功能，如给胰岛素依赖型糖尿病者补充胰岛素以替代损伤的胰岛素β-细胞功能，但这类治疗需终身维持；②通过药物抑制自身免疫反应的致病性而达到治疗自身免疫病，主要有抗代谢药、糖皮质激素及抗炎药，这些药物的副作用已是众所周知。目前，针对自身反应性辅助T细胞的新疗法正在形成，包括T细胞疫苗、MHC阻断剂、辅助刺激阻断剂（costimulating blockage）、调节TH1- TH2比例以及口服抗原诱导免疫耐受等。

早期动物实验提示，用灭活自身反应T细胞克隆作“疫苗”，注射给尚未发生自身免疫反应的动物，可以出现针对该T细胞受体的免疫反应。更新的研究则分离此类T细胞受体或其主要结合序列，并用来诱导主动免疫^[10]。这就是所谓T细胞疫苗。

T细胞发生反应不仅需接受被呈递的抗原多肽刺激，同时需要MHC Ⅱ类抗原参与，即所谓MHC限制^[9]。因此，若能阻断自身抗原多肽与抗原呈递细胞（如巨噬细胞）的MHC分子结合，就能防止T细胞被激活。MHC阻断剂就是指竞争性与MHC结合但不触发T细胞增殖的多肽，有阻止特异性免疫反应的作用。

以上两种方法，通过抑制特异性自身反应T细胞达到治疗目的。关键在于起病初期及早使用，随着病程进展，治疗成功机会减少^[11]。

T细胞的激活，在通过受体识别抗原决定簇的同时，还要接受刺激信号。若未收到辅助刺激信号，T细胞就不会被激活^[12]。中断辅助刺激信号为抑制自身免疫反应提供了另外一条途径。该法优点是不需鉴定致病特定抗原，但有普遍抑制免疫和炎症反应的缺点。

治疗自身免疫病的另一可能途径，是调节TH1和TH2的平衡，使T细胞向破坏性较少的TH2分化^[8,13]。给予特定细胞因子或其抑制剂，将能取得这种效果。由于细胞因子网络的复杂性，该领域的研究才刚刚起步。

此外，口服抗原诱导免疫耐受也是一种值得探索的方法^[14]。用该法治疗多发性硬化、类风湿关节炎、糖尿病及葡萄膜炎等几种自身免疫病已进入临床研究阶段。

以上疗法各有其优缺点，这方面的研究正方兴未艾。最终目标就是，既抑制致病的自身免疫反应，又不损害针对病原的正常免疫力。

一个重要战略是防患未然，将自身免疫反应消灭在尚未造成机体损伤之时。已知自身免疫的易感性（susceptibility）具有多基因遗传特征。许多不相关基因共同作用导致自身免疫病^[15]。如能在自身免疫充分发展之前将这些易感性基因鉴定出来，早期预防就不再是一句空话。相信随着人类基因的阐明，将有可能用这种方法在人群中进行普查。此外，环境因素也是自身免疫病不可忽视的诱因。避免环境中的危险因素是最经济的预防措施。

小结

传统上将各种自身免疫病分开看待，没有根据共同的发病学归结到一起。随着对自身免疫病发病机制的深入了解，将起致病作用的自身免疫与作为疾病伴发症而无害于机体的自身免疫区分开来，就显得越来越重要。对于自身免疫病发病机制的新认识，为开创更完善、更特异的疗法提供可能。更令人鼓舞的是，随着将<