国外医学计划生育分册2000年2月第19卷第1期

上海第二医科大学附属仁济医院妇产科（200001）

邱丽华综述林其德审校

摘要复发性流产有一半以上原因不明，这部分患者的病因可能与母体和胎儿-胎盘单位的免疫异常有关。近年来，通过对小鼠及人类妊娠的研究，许多学者认为 t_H2型细胞因子与成功的妊娠有关，而 t_H1型细胞因子则与妊娠丢失有关， t_H1/T_H2平衡向 t_H1型免疫应答转换可能是原因不明复发性流产的原因。

关键词：流产 T_H1型细胞因子 T_H2型细胞因子

复发性流产（ recurrent spontaneous abortion,RSA）是指与同一性伴侣连续发生2次或2次以上妊娠并流产者，其发病率占育龄夫妻总数的1%～2%。已知其病因与遗传因素、内分泌因素、感染性因素、内生殖器解剖异常以及自身抗体等有关。但除此之外，仍有50%以上复发性流产患者原因未明，临床上称之为原因不明复发性流产（ unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA）。通过临床观查及小鼠实验，人们发现母体和胎儿-胎盘单位的免疫异常可能与 uRSA的发生有关^[1]。目前许多学者致力于 t_H1/T_H2型细胞因子的研究，提出 t_H1型细胞因子与妊娠丢失有关，而 t_H1/T_H2型细胞因子的平衡向 t_H1型细胞因子转换与 uRSA密切相关。本综述旨在讨论 uRSA与 t_H1/T_H2型细胞因子的相关性。

一、 t_H1/T_H2型细胞因子

cD4⁺T细胞主要为辅助性 t细胞（ t helper cell， t_H），在免疫应答中发挥调节作用。根据其分泌的细胞因子和功能不同， cD4⁺T_H又可分为两型，即 t_H1和 t_H2细胞。 t_H1分泌 iL-2、 iFN-γ、 tNF-β等，主要介导细胞免疫、炎症反应、迟发性超敏反应和急性排斥反应。 t_H2分泌 iL-4， iL-5、 iL-6、 iL-10，主要介导 b细胞增殖、抗体产生和同种排斥反应耐受。 t_H1和 t_H2又互为抑制，在免疫调节中发挥作用。 t_H1分泌的 iL-2和 iFN-γ对 t_H2有抑制作用， t_H2分泌的 iL-4、 iL-10则抑制 t_H1细胞的细胞因子的产生及其介导的疾病。此外， t_H1和 t_H2细胞产生的细胞因子还可对其它各种免疫细胞进行相互调节作用。某些 cD8⁺T细胞及其它细胞在免疫应答中也可分泌 t_H1和 t_H2细胞因子，因此目前将 t_H1/T_H2细胞介迅捷免疫反应称为 t_H1型免疫反应和 t_H2型免疫反应，同时将 t_H1/T_H2细胞分泌的细胞因子称为 t_H1/T_H2型细胞因子^[2]。除 t_H1、 t_H2细胞因子互相调节外，其它一些因素，如： t细胞表面分子、孕酮、糖皮质激素、抗原递呈细胞（ aPCs）、前列腺素等也影响 t_H1/T_H2型细胞因子的动态平衡^[1]。据研究，在母胎介面上 t细胞表达αβ t细胞受体（ tCR）和γδ tCR。αβ t细胞介导同种异体免疫的抗流产效应。蜕膜αβ t细胞在形成胎盘和胎儿后产生抗流产型 tGF-β2样分子和 iL-10，但在此之前则导致流产。围着床期γδ t细胞表达表面活性标志，与胎儿滋养细胞抗原反应，产生 iL-2、 tNF-α、 iFN-γ、等 t_H1型细胞因子，局部表达高浓度的 tNF-α和 iFN-γ而引起流产^[3]。 sze keres-Bartho^[4]报道，在孕酮作用下，孕妇的淋巴细胞释放一种34kd称之为孕酮诱导的封闭因子（ pIBF）。 pIBF介导免疫调节及孕酮的抗流产效应，它可诱导活化的淋巴细胞产生 t_H2型细胞因子，在孕鼠中用特异性抗体中和内源性 pIBF活性要提高流产率并减少脾细胞产生 iL-10。有报道^[5]发现，可的松和药理剂量的糖皮质激素（ gC）可减少 iL-1、 iL-2、 iFN-γ的生成，影响抗原和有丝分裂原诱导的 t细胞增殖，同时 gC通过抑制 iL-2和 iFN-γ基因转录促进 t_H2型细胞因子的产生。 aPCs可调节 t_H细胞分化，不同的 aPCs选择性地递呈不同抗原，如巨噬细胞递呈抗原给 t_H1细胞，从而调节 t_H细胞分化。而 pGE₂可抑制树突细胞产生 iL-2和 t细胞产生 iFN-γ而有利 t_H2型免疫应答的发生。

二、 t_H1/T_H2型细胞因子对生殖的影响

人们发现 t_H1型细胞因子对着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害的，而 t_H2型细胞因子则使 t_H1型细胞因子介导激活自然杀伤（ nK）细胞和细胞毒性 t淋巴细胞的应答抑制，防止对滋养细胞和胎儿的继发损伤，使妊娠得以成功进行。临床上，患细胞免疫介的自身免疫性疾病（如：类风湿）的妇女在妊娠时，其病情可得到缓解。而一些体液免疫介导自身免疫性疾病（如： sLE、重症肌无力、突眼性甲状腺肿）以及一些需要细胞免疫来对抗的胞内病原体（如： hIV、弓形虫、三日疟原虫）在妊娠时病情加重。这些均提示妊娠时 t_H2型细胞因子占优势，而 t_H1型细胞因子不利于妊娠。由此，人们对 iFN-γ、 iL-2、 iL-4、 iL-10等做了大量研究。

iFN-γ增强了胎儿组织人类白细胞抗原（ hLA）Ⅰ类和Ⅱ类分子的表达，父方 hLA抗原被母体 t细胞作为同种异体抗原识别，导致胎儿被排斥。体外实验中重组的 iFN-γ可提高 hLAⅠ类分子的表达并改变 bewo细胞绒癌细胞的形态，抑制 jEG-3人绒癌细胞生长，可见 iFN-γ有抑制滋养细胞的作用。 tNF-α和 iFN-γ协同作用可引起 nK细胞活化浸润，导致胎儿死亡，对啮齿动物胚胎纤维母细胞样细胞具有细胞毒性，在体外还可诱导滋养细胞凋亡^[6]。 iL-2能使 nK细胞转化为淋巴因子激活杀伤细胞（ lAKC），进一步损害胎盘组织。将重组 iL-22000u分别注入 cBA/J*DBA/2（流产率38%）及 cBA/J*BALB/C（流产率6%）母鼠腹腔内，两组鼠的流产率提高至76%和55%^[7]。 clark等用抗 fg12凝血酶原酶抗体及抗粒细胞单抗分别处理妊娠 cBA*DBA/2鼠及用 tNF-α、 iFN-γ诱导的高流产率的 cBA/J*DBA/2鼠，两组的流产率均明显下降，由此提出细胞因子是通过刺激母体子宫血管内皮表达 fg12，由 fg12或组织因子启动凝血过程，引起血栓形成及炎症反应使血管损伤，从而导致胚胎死亡，而非直接作用于滋养细胞引起流产的^[8]。

iL-10减弱了胎儿组织上 hLAⅠ类和Ⅱ类分子的表达，保护胎儿免遭母体免疫系统排斥。当 aPCs存在时， iL-10作用于 aPCs，抑制抗原递呈或 t细胞区刺激信号的产生，进而抑制与抗原和 aPCs，抗 cD3抗体与 aPCs应答有关的 t_H1型细胞合成 t_H1型细胞因子，防止与局部炎症性应答有关的胚胎丢失^[22]。 tGF-β有广泛的抑制作用，可抑制 nK、 lAKC、 cTL的应答以及抑制巨噬细胞产生 tNF-α。 tGF-β与胎盘着床可能密切关系，用原位杂交技术及逆转录-聚合酶链反应（ rT-PCR）等技术均证实了蜕膜基底层中 tGF-β1信使核糖核酸（ mRNA）和 tGF-β2mRNA的存在，在妊娠小鼠子宫中，可测得 tGF-β1和 tGF-β2水平均上调^[10，11]，故母胎界面 tGF-β表达有助于妊娠继续进行。 iL-4具有抑制 lAK发生，减少鼠 t细胞上 iL-2受体表达及人 t细胞上 iL-2生成，调节单核细胞功能，减少 iL-1及 tNF-α生成的作用^[12]。。另有报道证实， iL-4的诱导效应支配其他细胞因子，如： iL-4水平达到一个必要的阈值， t_H细胞就分化为 t_H2表型， iL-4的早期出现是 t_H2分化的最潜在刺激，它通过与 iL-4受体结合，激活信号传导和转录激活蛋白-6（ sTAT-6），使 sTAT-6酷氨酸快速磷酸化，从而使 t_H细胞分化为 t_H2型细胞。 aPCs产生的 iL-6能通过诱导⁺ t细胞初次产生 iL-4，进一步促使 t_H细胞分化，以利于妊娠成功。

三、 uRSA中 t_H1/T_H2型细胞因子的表达

实验证实，正常妊娠时母胎界面表达 t_H2型细胞因子占优势。 lin等^[13]用 eLISA法检测出妊娠早、中、晚期母鼠胎儿一胎盘单位来源的细胞上 iL-4、 iL-5， iL-6， iL-10， iL-3等细胞因子，而孕鼠未经刺激的脾细胞及肠系膜淋巴结中未能测得这些细胞因子。未孕鼠经 conA刺激的脾细胞上虽亦可测得 iL-4， iL-10，但其比例明显较胎儿-胎盘单位上清液中的低。在对具高流产率的 cBA*DBA/2小鼠的研究中，人们却得出与之截然不同的结论。 holland等发现 cBA*DBA/2母鼠胎盘细胞受放射线作用后可诱导其淋巴细胞分泌 t_H1型细胞因子 iL-2、 iFN-γ和 tNF-α，且分泌量明显多于 cBA*BALB/C（流产率低）^[15]。向 cBA*DBA/2母鼠腹腔内注射重组 iL-10及抗 tNF样物质或抗 iFN-γ抗体可使其流产率下降，而注入抗 iL-10抗体则提高其流产率^[15]。由此可推断在 cBA*DBA/2鼠中 t_H1型细胞因子异常增多，而 t_H2型细胞因子则明显减少。在研究 uRSA妇女 t_H细胞因子的表达中，也得到了相似的结论。 hamai等^[16]对12例复发性流产，