国外医学计划生育分册1999年2月第18卷第1期

上海第二医科大学（200025）居中亮综述

上海市免疫学研究所免疫遗传室范丽安审校

摘要众所周知，免疫因素在妊娠过程中起着十分重要的作用。本文从 t_H1/T_H2细胞因子平衡这个全新的角度，阐述了 t_H1/T_H2平衡与妊娠结局的关系：正常妊娠以 t_H2细胞因子为主，当发生由 t_H2向 t_H1的偏离时，将造成病理性妊娠如：习惯性流产、原发性不孕、妊娠高血压等。本文还描述了 t_H1/T_H2细胞因子在母胎界面所起的生物学作用。最后，作者探讨了病理性妊娠的生物治疗新途径—细胞因子制剂治疗的可能前景。

关健词：T辅助细胞细胞因子习惯性流产免疫治疗

妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学上看类似于器官移植：带有父方异体抗原的胚胎，对母体来说的是一个移植物，母体免疫系统识别之，并产生免疫应答。但其结局又与器官移植不同，母体对胎儿产生保护性免疫应答，直至胎儿娩出。可以设想，一旦母胎这间的平衡失调，那么，异体有胚胎抗原将被排斥，并造成临床上的病理性妊娠：流产、不孕、妊娠高血压综合征（简称：妊高征）、早产、低体重出生等。目前，病理性妊娠的病因及发病机制还不清楚。随着免疫学的发展，近年来对 t_H1/T_H2两类 t辅助细胞（ t help Cell,T_H）亚群的研究取令人瞩目的进展，特别发现 t_H1/T_H2平衡与妊娠结局有很大关系，现就将生殖免疫的这一新进展作一综述。

一、 t_H1/T_H2型细胞因子的发现

1986年， mosmann等研究发现：小鼠 cD4⁺的辅助 t细胞根据其分泌的细胞因子的不同，可分为 t_H1细胞和 t_H2细胞。其中， t_H1细胞分泌白细胞介素-2（ iL-2）、干扰素-γ（ iFN-γ）、粒巨细胞集落刺激因子（ gM-CSF）和白细胞介素-3（ iL-3）；而 t_H2细胞则分泌白细胞介素-4（ iL-4）、白细胞介素-5（ iL-5）及 iL-3^[1]。随后深入的研究表明： t_H1细胞分泌 iL-2、 iFN-γ和肿瘤坏死因子-β（ tNF-β），而 t_H2细胞则不分泌上述三因子； t_H2细胞分泌 iL-4、 iL-5、白细胞介素-6（ iL-6）及白细胞介素-10（ iL-10），而 t_H1细胞则不分泌上述四因子；另外，两细胞亚群均可分细胞因子的有： gM-CSF、 tNF-α、 iL-3等。近年来研究发现：不仅仅是 t_H细胞， cD8⁺和 t细胞也能产生 t_H1、 t_H2型细胞因子，并分别称之为 t_c1细胞和 tc2细胞^[2]。

t_H1、 t_H2细胞有着不同的功能， t_H1细胞介导迟发型超敏反应（ delayed hypersensitivity,DTH）, t_H2可促使 b细胞产生抗体。 t_H1型细胞因子促使免疫球蛋白（ ig）转类为 igG2a而 t_H2型细胞因子促使 ig转类为 igG1和 igE。 t_H1型细胞因子中的白细胞介素-12（ iL-12）可促使 t_H1细胞增殖，并分泌 t_H1型细胞因子，而抑制 t_H2细胞增殖： t_H2型细胞因子中的 iL-10可促使 t_H2细胞增殖，并分泌 t_H2型细胞因子，而抑制 t_H1细胞增殖。可见， t_H1/ t_H2细胞亚群相互制约，它们之间的平衡将决定着机体细胞免疫与体液免疫间的平衡，一旦这种动态平衡被打破，将导致疾病的发生。

二、 t_H1/ t_H2型细胞因子的偏离与疾病

已经在许多疾病状态下发现有 t_H1/ t_H2型细胞因子的偏离。如：抗寄生虫免疫中， t_H1反应可有效地抵抗胞内感染的寄生虫。利什曼会原虫是胞内寄生虫，该原虫对 bALB/c小鼠是致死性的，而对其他品系的小鼠只是自限的疾病。并且发现 bALB/c小鼠的早期其感染程度与 iL-4的分泌量呈正相关。而其他品系的小鼠对该原虫的抵抗与 iFN-γ的水平呈正相关^[3]。同样，在抗病毒免疫中也发现了 t_H1/ t_H2型细胞因子的偏离。如： clerici等检测人类免疫缺陷病毒（ hIV）感染早、中、晚期，外周血单个核细胞受植物血凝素（ pHA）或记忆抗原刺激时细胞因子的分泌情况，发现随着疾病的发展， iL-2分泌量下降，而 iL-4、 iL-10量则逐渐增高，即发生了向 t_H2的偏离^[4]。在肿瘤免疫中也发现了类似的现象。如 gorelik等发现： mOPC-315浆细胞对瘤细胞可分泌 iL-10，从而抑制了鼠脾细胞对瘤细胞的 t_H1细胞毒效应。用抗 iL-10的单抗能恢复鼠脾细胞对瘤细胞的 t_H1细胞毒效应^[5]。因此，深入研究 t_H1/ t_H2细胞间的调节机制，以用免疫学方法调整疾病中偏离的了的 t_H1/ t_H2，使之恢复正常，这将为疾病的治疗提供新的途径。

三、 t_H1/ t_H2细胞因子平衡与妊娠

（一）概述生殖免疫一直是免疫学家孜孜不倦的研究热点，其原因在于其中的免疫保护机制：带有父母同种异型抗原的胚胎，为什么不被母体免疫系统识别并将其排斥？如果其中的保护机制得以阐明，那不仅对生殖免疫，而且对移植免疫、肿瘤免疫、自身免疫病都有十分重要的意义。

已经有多种理论来解释这种机制：胎盘上调亡相关基因 fas配基（ fasL）的表达，当母体淋巴细胞接触到胎盘时就会发生凋亡，从而使得母胎界面成为免疫赦免区：子宫内的主要免疫细胞有子宫自然杀伤细胞（ uterus natural killer cells ,uNK）占70%～80%， mф占10%， t细胞占10%， b细胞则无，表型为 cD3^-CD16^-CD56⁺的 uNK细胞，其杀伤活性远低于外周血 cD3^-CD16⁺CD56⁺的 nK细胞，并且 uNK细胞还可以分泌多种生长因子，如 gM-CSF、集落刺激因子-1（ cSF-1）、白细胞病抑制因子（ lIF）等，这些对于胚胎的正常生长发育是必需的；胎盘上不表达经典的人类白细胞抗原（ hLA-I）类分子 hLA-A、 hLA-B和 hLA-II类分子，而表达非经典的 hLA-I类分子 hLA-G，它可与 uNK细胞的抑制性受体结合，从而防止 uNK细胞对胚胎的杀伤；胎盘上表达的 cD46（即以前所认为的 tLX）、 cD55、 cD59可以与 c3b结合，可阻断补体的连锁反应，从而避免母体补体激活后对胚胎的杀伤^[6]。

（二）妊娠是以 t_H2型细胞因子为主的生理现象以上理论都着重局部，并未考虑到整个机体的免疫状况。其实人们早就发现：在正常妊娠时， t_H2型细胞因子有占优的倾向。以细胞免疫为主的自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎在妊娠时会得到一定的缓解；而以体液免疫为主的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮在妊娠时会进一步恶化。上述现象表明：正常妊娠时，母体的免疫系统是以体液免疫为主的生理现象。1993年， wegmann在实验中发现：妊娠母鼠，其外周血淋巴细胞分泌的细胞因子中 iL-4、 iL-5、 iL-10含量高，而 iFN-γ含量低。并且与刀豆素 a（ conA）激素的非妊娠母鼠脾细胞相比，其 iL-4/IFN-γ、 iL-5/IFN-γ、 iL-10/IFN-γ比例较前者为高^[7]。于是，他提出：妊娠是以 t_H2型细胞因子为主的生理现象。 marzi等用抗原或有丝分裂原刺激外周血淋巴细胞并检测淋巴细胞的细胞因子分泌情况，发现：正常妊娠时， iL-2、 iFN-γ含量下降，而 iL-4、 iL-10含量则升高；而在习惯性流产等病理性妊娠时，则发现 iL-2、 iFN-γ升高及 iL-4、 iL-10下降。从而证实：在人体，正常妊娠也是以 t_H2型反应为主的^[8]。

现已证明， t_H2型细胞因子对于正常妊娠是非常重要的。 roth等研究发现：各期胎盘的细胞滋养层细胞均可分泌 t_H2型细胞因子 iL-10，而 iL-10可在体外混合淋巴细胞培养（ mixed lymphocyte culture,MLC）中抑制淋巴细胞的增殖，并抑制其产生 iFN-γ，从而避免了淋巴细胞对细胞滋养层细胞的杀伤^[9]。 saito等发现： t_H1细胞因子 iL-2可激活 uNK细胞，促进其增殖及 dNA合成，但当反应体系中加入了 iL-4后， iL-2的激活被抑制， iL-4并不直接抑制 uNK细胞的 dNA合成及杀伤活性，而是通过抑制 uNK细胞表面的 iL-2受体的α、β、γ链的合成来抵消 iL-2对 uNK细胞的激活作用^[10]。

（三） t_H1型细胞因子的过度表示达将致病理性妊娠在动物模型中已经发现：病理性妊娠时，有 t_H1型细胞因子过度表达。 cBA/J雌鼠与 dBA/2J雄鼠（ cBA/J× dBA/2J）交配后有较高的胚胎吸收率，即在胚泡着床早期就被吸收，而 cBA/J雄鼠与 dBA/2J雌鼠交配后却不发生这种情况。在 cBA/J× dBA/2J交配的 cBA/J雌鼠的子宫中，发现有大量的 nK细胞和细胞毒素 t淋巴细胞（ cTL）细胞浸润。在体外的混合淋巴细胞胎盘反应(mixed lymphocyte placental reaction,MLPR)中， cBA/J雌鼠的淋巴细胞可杀伤胎盘细胞，并且在 mLPR上清液中发现 iL-2、 iFN-γ和 tNF-α的高量表达。与正常对照相比， iFN-γ高55倍， tFN-α高10倍， iL-2高2.5倍，通过封闭实验证实：上述 t_H1型细胞因子是由 cD8⁺Tcl分泌的。将 cBA/J× dBA/2J交配的 cBA/J雌鼠反应细胞转移给正常