关键词：肿瘤坏死因子（TIVF-α） 幽门螺杆菌（Hp)

肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）是一种主要由单核／巨噬细胞产生的、具有广泛生物学活性的细胞因子，除了突出的抗肿瘤作用外，它还参与炎症反应、免疫调节、组织修复，在许多疾病的发生、发展中占有很重要的地位^[1]。近20年来，国内外学者对TNF-α进行了广泛研究，发现幽门螺杆菌（HelicobacterPylori，Hp）感染者胃粘膜TNF-α水平升高^[2]，而根除Hp后TNF-α水平下降^[3]，认为TNF-α参与了Hp感染及其相关性胃十二指肠疾病的致病机制。本文就TNF-α与Hp感染之间的关系研究进展作出综述。

1 tNF-α与Hp的关系

幽门螺杆菌（Hp）在慢性活动性胃炎和消化性溃疡中的作用已得到公认，根除Hp不仅使胃炎缓解、溃疡愈合，而且显著降低其复发，甚至根治^[4]。但迄今对Hp的致病机制尚未十分明确。1991年，Crabtree^[2]等发现Hp感染的慢性胃炎患者胃粘膜培养上清液内TNF-α含明显高于Hp阴性的组织学正常的胃粘膜（P＜0.001)，在Hp感染患者中，活动性胃炎TNF-α浓度比非活动性胃炎显著增高（P＜0.05)，Hp感染胃粘膜TNF-α升高与IL-6呈正相关。后来，Fan^[5]的研究也显示Hp感染的慢性浅表性胃炎患者胃液及胃粘膜匀浆中TNF-α、IL-8的浓度明显高于非Hp感染者，但Hp感染者血中TNF-α浓度与非Hp感染者无差别（P＞0.05）。说明Hp感染仅限于胃粘膜局部，只有局部的细胞因子产物增加，而血循环中细胞因子并不增加。此外，Moss^[3]等用免疫印迹技术，从基因转录水平研究9例Hp阳性的十二指肠溃疡伴胃窦炎症患者，发现其胃粘膜有TNFmRNA表达，根除Hp后，十二指肠溃疡症状明显减轻，胃粘膜表达TNFmRNA显著减少（P＜0.05)，同时伴胃窦炎症细胞减少。提示TNF-α与Hp感染密切相关。

2 hp及其菌体成分产生TNF-α的机理

Hp是革兰氏阴性菌，其外膜成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是单核／巨噬细胞的激活剂。Perez^[6]等研究发现Hp的LPS激活人的早幼单核细胞和鼠的骨髓巨噬细胞产生TNF-α，但Hp-LPS这种激活单核／巨噬细胞的能力比大肠杆菌的LPS低3000倍。动物实验显示，鼠体内注射Hp后6小时，血清TNF-α是0.2ng／ml，而注射大肠杆菌后血清TNF-α是4.7ng／ml，说明Hp比其它肠道菌有较低的免疫活性，与临床上Hp感染引起局部炎症反应，而大肠杆菌感染引起全身炎症反应有关，也与机体不能自动清除Hp感染有关^[7]。除LPS外，Mai等发现从Hp细胞生长溶液中提取出来的可溶蛋白，可以在几乎完全缺乏Hp-LPS的情况下激活人的单核巨噬细胞，产生TNF-α、增加单核细胞表面抗原HLA-DR和IL-2受体的表达，Hp可溶蛋白激活单核巨噬细胞的能力比Hp-LPS强。1996年，他们进一步研究证明，这种可溶蛋白主要成分为Hp尿素酶，从Hp菌株（uMAB41）提取出来的纯化尿素酶，以不同浓度与单核细胞孵育24小时，结果尿素酶以剂量依赖的方式刺激单核细胞产生TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，用RT-PCR方法测出尿素酶引起单核细胞特异性细胞因子信使核糖核酸TNF-mRNA、IL-1mRNA、IL-6mRNA的表达，说明尿素酶在基因子转录水平上调064GuangxiMedicalJournal，Jun.1999，Vol.21，No.3节单核细胞产生炎症细胞因子^[8,9]。

Tufano^[10]等用Hp的鞭毛蛋白处理人的单核细胞，3小时后培养液中即可测出TNF-α，18小时达到高峰，然后开始下降，18小时的TNF-α释放量比未用Hp鞭毛蛋白处理过单核细胞高43倍。而其它细胞因子，如IL-8、IL-6分别于6小时、18小时后相继出现，24小时消失。提示TNF-α为Hp感染后最早出现的细胞因子，它出现后可介导一系列炎症或免疫反应。目前认为Hp可以通过脂多糖和非脂多糖依赖的方式激活人的单核／巨噬细胞产生TNF-α。

3 tNF-α在Hp感染中的作用

TNF-α是具有多功能性的细胞因子，一旦被诱生，则对各种炎症细胞、血管内皮细胞起调节与效应作用。TNF-α在体外对中性多核白细胞（PMN）无趋化性，在体内能通过增加细胞间和血管上皮细胞表面粘附分子（ICAM-1）、（VCAM-1）的表达，促进白细胞粘附到炎症的血管部位，并通过连锁反应带动很多其它细胞和细胞因子参与机体的防御反应^[11]。TNF-α刺激胃上皮细胞、单核／巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生IL-8、IL-1、IL-6、血小板激活因子（PAF）、集落刺激因子（CSF）等炎性介质，LI-8是一种强大的中性粒细胞趋化剂，能吸引大量的中性粒细胞聚集至感染部位，这些炎症介质将中性粒细胞活化，使之分泌更多的细胞因子，如LI-1、IL-8、TNF-α，进一步扩大炎症反应；同时活化的中性粒细胞也释放大量的细胞内酶，溶酶体酶、氧自由基、花生四烯酸代谢产物，既具有杀伤Hp的积极一面，又有造成上皮细胞免疫损伤的弊端。目前认为强烈的中性粒细胞反应是Hp感染引起胃粘膜组织损伤的重要致病机制之一^[2,4,12]。使用抑制TNF-α合成和释放的药物，能有效地防止胃粘膜损伤^[13]。

4 tNF-α与胃十二指肠疾病

Hp感染引起胃窦部释放胃泌素增加^[14]，机理未明确。近来有人提出TNF-α与Hp引起的高胃泌素血症有关。赵逵^[15]等研究显示，Hp感染的慢性胃炎和十二指肠溃疡患者胃窦TNF-α和胃泌素含量增高，且呈正相关关系，根除Hp后胃炎和十二指肠溃疡患者胃窦TNF-α和胃泌素均明显降低。外源性TNF-α能刺激体外培养的兔、犬和人的胃窦G细胞，使基础胃泌素和胃泌素肽刺激的胃泌素释放增加，抗肿瘤坏死因子受体能阻断这种作用，推断G细胞上存在TNF受体，Hp感染后引起高胃泌素血症与细胞因子特别是TNF-α有关^[16,17]。TNF-α参与诱导高胃泌素血症，使胃酸升高，促进十二指肠溃疡形成。TNF-α对胃主细胞的功能亦有影响，Fiorucci^[18]等应用免疫印迹沉淀技术证明豚鼠胃主细胞表面存在TNF受体，将TNF-α与分离的豚鼠主细胞孵育，出现剂量和时间依赖性的主细胞存活率下降，胃蛋白酶原、乳酸脱氢酶（LDH）释放增加，认为TNF-α与Hp感染引起主细胞释放胃蛋白酶原增加有关，参与消化性溃疡的形成过程。最近研究表明，TNF-α增加Hp感染引起胃上皮细胞过度凋亡的作用，造成胃粘膜上皮细胞凋亡与增殖平衡失调，这可能是引起消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃癌的重要机制^[19]。

5 结语

Hp感染是个全球性问题，其致病性及其与胃炎、消化性溃疡发病的关系已经明确，但致病机制仍在不断探索之中。通过探讨TNF-α与Hp感染间的关系，能进一步加深对Hp致病本质的认识，从细胞因子角度防治Hp感染及其相关性胃十二肠疾病，逆转炎症的病理过程，减轻组织器官损伤具有重要意义。

参考文献

1 金伯泉.细胞和分子免疫学.西安：世界图书出版公司，1995：95～175

2Grabtree jE，Shallcross tM，Heatley rV，etal．Mucosaltum or necrosis factor-αandinterleukin-6 in patients with helicobacter pyloriassociated gastritis．Gut1991；32：1473

3Moss sT，Legon s，Davies j，etal.Cytokin geneexpression in helicobacter pyloriassociatedantral gastritis．Gut1994；35：1567

4 徐克强，张万岱，杨海涛.幽门螺杆菌与胃粘膜损伤：免疫病理学研究.国外医学内科学分册1997；24：208

5 fan xG，ChuaA，Fan xJ，etal．Increase gastric production of interleukin-8and tum or necrosis factor in patients wth hlicobacter pylori infection pathol；48：133

6 perz-perz gZ she pherd Ⅵ，Morrow D，et al Activation of human THP-1 cells and rat bone marrow-derived macrophages by Helicobacter pylori lipopolysaccharide．Infec Immun1995；63：1183

7 wadstrin T，Ryolberg J，Rozalska B，et al．Intra-venous helicobacter pylori induce lowlev elsof TNF-alpha and IL-1alpha in amurine model．APMIS1994；102：49

8 haiUE，Perez-Perez gI，Larry m，et al．Solublesurface proteins from Helicobacter pylori active monocytes／macrophages by lipopolysaccharide independent mechanism J Clin Invest1991；87：894

9 harris PR，Mobley hL，Perez-Perez gI，et al．Helicobacter pylori urease is a potent stim ulus of mononuclear phagocyte activation and inflam-ma-tory cytokines production．Gastroenterology1996；11：419

10 tufano MA，Rossano f，Catalanotti p，et al．Immunobiological activitives of Helicobacter pylori porins．Infect Immun1994；62：1392

11 hatz RA，Rieder g，Stolte M，et al．Pattern of adhesion molecule expression on vascular en-dothelium in Heicobacter pylori-associated antralgastritis．Gastroerology1997；12：1908

12 孙耕耘，毛宝龄，吕宝璋.白细胞介素-1，肿瘤坏死因子与炎症，生理科学进展1993；24：23