关键词：乙肝 hVB 进展

乙型病毒性肝炎（下称乙肝）是一种全球性传染性疾病，易于慢性化、重症化。据WHO估计^［1］，全球有20多亿活着的人感染乙肝病毒（HBV），其中HBsAg携带者为3.5亿，其中有6000千万人死于肝癌及4000万人死于肝硬化。我国是HBV感染的高发地区，成人HBV感染率为24.4％～80.8％，HBsAg携带率为10.1％^［2］。近几年来，随着科学技术的发展，人们对乙肝慢性化机理、HBV感染的分子生物学检测及预防研究取得一些新的进展。现综述如下。

1 乙肝慢性化机理的研究

HBV感染机体后，有少部分转变为慢性感染状态，特别是新生儿期，HBV感染患儿后，因在宫内接触病毒抗原，产生了免疫耐受，病毒不易清除，更容易转变为HBV长期携带者。国内外学者对乙肝慢性化机理提出一些假说。1990年张国玲等^［3］报道，儿童显性HBV感染后慢性化的发生率在7.9％～10.8％之间，其机理可能与HBV复制及其抗原物质清除不全以及慢性进行性肝损伤有关。Yoffe等^［4］提出肝外库假说，认为HBV以“免疫优势部位”为发源地，不断复制并逃脱机体免疫清除，释放出的病毒颗粒随血流不断感染肝细胞，如激发机体免疫记忆功能，则造成肝损伤。1994年Brunetto等^［5］报道，在抗-HBe阳性慢性活动性肝炎患者野生型HBV复制活跃时，血清丙氨酸转氨酶上升，出现肝损害，随着感染细胞被清除，前－C突变株含量逐渐上升，这类患者对IFN应答低下，容易引起持续感染；Peters等报道^［6］，在HLA－A2阳性慢性乙肝患者中，发现HBeAg18－27位氨基酸区段发生变异，而该区段为已知HLA－A2限制的CTL识别位点；变异株感染的肝细胞由于难以被野生型活化的CTL细胞清除，引起持续感染。因此，HBV基因组变异、免疫逃避与其慢性化可能有关。由于病毒基因组和机体HLA的遗传异质性，使得感染结果错综复杂，而隐匿其间的慢性化机理更是显得复杂，病毒基因组的变异很可能是引起慢性感染的一种直接而简单的逃避方式。有的个体感染HBV后，表现为急性自限性，有的则出现慢性感染，这是与机体因素，还是与病毒感染的途径和剂量有关，有待进一步研究。

2 hBsAg阴性的HBV感染研究

一般认为，HBsAg阳性是HBV现症感染的标志，而当HBsAg转阴性时往往认为是“完全康复”、“既往感染”、“没有感染”、“没有传染性”。近年来，由于用PCR技术检测HBVDNA，结果发现一些HBsAg阴性的HBV感染者。1996年赵勇等^［7］报道，用PCR技术对ELISA检查显示HBsAg阴性的50名献血者血清进行HBV－DNA的检测，结果HBV－DNA阳性5例，占10％。1996年安萍等^［8］报道，用PCR直接法检测急、慢性肝炎，肝硬化和单项ALT增高者共231例HBsAg阴性患者和240例HBV标志阴性的自然人群中HBVDNA，结果肝病组和正常人组的HBVDNA检出率分别为33.7％（78／231）和11.5％（28／240）％，以单项ALT增971高组最高，为66.7％（10／15），其他依次为慢肝组41.9％（13／31）、肝硬化组30.7％（52／169）和急肝组30％（3／10）；这一结果显示，在HBsAg阴性的肝病患者和自然人群中均有HBV携带者。骆抗先等^［9］报道，对正常人群中单一抗-HBc阳性HBVDNA阳性者进行了1～4年的随访发现，血清HBVDNA阳性和单一抗HBc阳性大多数继续存在，表明他们是未检出的HBsAg慢性无症状HBV携带者，继续保持HBV的低水平复制。1996年何晋德等^［10］报道，套式PCR及免疫套式PCR技术检测HBsAg阴性的肝病患者，结果显示套式PCR能将单次PCR的敏感性稳定地提高1000倍，免疫套式PCR可检测到0.1～0.01pg／L水平；对HBsAg阴性的肝硬化、慢性肝炎、正常对照组HBVDNA检出率分别为45.5％、30.8％、13.3％。除了肝病患者之外，Babrerizo等^［11］报道，用PCR技术检测显示，33例HBsAg阴性的血液透析患者血清和外周血细胞HBVDNA阳性者分别为19例（57.6％）和18例（54.5％）；而24名血液透析工作人员中，其血清HBVDNA阳性仅见于曾经患有急性肝炎者，外周血细胞HBVDNA在有急性肝炎史的6例中4例检出。HBsAg阴性的HBV感染存在地区性差异。1993年Lo等^［12］报道，用PCR法检测来自不同国家的血清HBsAg阴性者肝组织中HBVDNA，结果来自意大利的18份肝组织中2份（11.1％）检出HBVDNA，来自香港的29份肝组织中HBVDNA阳性2份（6.9％），而来自英国的70份肝组织中未检出有HBVDNA。

经用HBsAg筛选献血员后仍发生输血后乙型肝炎的事实早已引起人们注意。1993年Norder等^［13］报道，3例输血后乙型肝炎患者，其血来自用一HBsAg阴性的献血员，经PCR法检测4人血清HBVDNA均为阳性，并证实属于AYW亚型。1996年杨双旺等^［14］报道，使用PCR技术检测HBsAg阴性的80例普通患者和103例传染性患者的血清HBVDNA，结果表明，44.8％的HBsAg阴性普通患者有一项以上HBVM和（或）HBVDNA阳性，说明他们感染过HBV，现处于HBV免疫或感染状态；23.8％的普通患者HBVDNA阳性，即是HBsAg阴性的携带者，可能由于存在HBV基因S区变异，他们的传染性可能不亚于HBsAg阳性带毒者，以HBsAg作为医院感染的监测指标时，这部分患者将被排除在HBV传染源之外，是未进行隔离的传染性患者，在医院感染传播方面具有更大的危险性。

HBV感染而HBsAg阴性的机理未完全清楚。首先，现有的HBsAg检测方法敏感性低，出现HBsAg假阴性。1996年吴林慧^［15］报道，用ELISA检测经RPHA法“初筛”检测HBsAg阴性献血员400名的HBV标志物，结果发现，不仅方法欠敏感有漏检的HBsAg阳性献血员，而且在HBsAg阴性者中HBV的感染指标很高。其次，HBV基因发生变异。1996年侯金林等^［16］报道，对2例血清HB-sAg阴性／HBVDNA阳性慢性肝炎患者HBV的S基因全序列进行分析显示，1例在S基因第518位核苷酸前插入了6个核苷酸，另1例于518位核苷酸后插入9个核苷酸，作者推测S基因插入变异可能是病毒的一种免疫逃避机制。此外，由于宿主细胞免疫功能的增强、干扰素等治疗或肝炎病毒重叠感染等情况，可能出现HBV低水平复制，只有用极高灵敏度的检测方法才能检测出来。

3 hBV感染的免疫预防

HBV是WHO计划要消灭的一个病种，世界各地已把新生儿免疫作为预防乙肝的基本策略，我国已于1994年将乙肝疫苗纳入计划免疫。较早使用的乙肝血源疫苗，经数万人使用证明疫苗的安全性和免疫原性均优，081GuangxiPrevMed，June1999，Vol5No.3至今已有新生儿及儿童免疫后12年的报道，免疫前和免疫后HBsAg阳性率由原来的17％降至2％，抗HBs水平虽有明显的下降，保护率仍可达80％^［17］。在广西隆安县，对1987～1989年出生的新生儿进行乙肝血源疫苗普种，推行乙肝疫苗纳入计划免疫（EPI），免疫后1～8年的定人和定群随访结果显示，免疫后8年仍有76.4％（146／191）抗HBs阳性，但有效抗HBs阳性率已由免疫后第1年的98％降到第8年的42.4％；8年来HBsAg阳性率波动在1.0％～3.0％之间，无明显随免疫年限延长而上升趋势，保护率为82.3％～94.5％；作者认为国产乙肝血源疫苗有较好的免疫原性，对新生儿的保护效果至少8～10年，目前无需普遍加强免疫^［18］。我国的基因工程乙肝疫苗有酵母苗、牛痘苗及哺乳细胞苗三种。1996年荆庆等^［19］报道，现场对比研究了国产牛痘苗、哺乳动物细胞苗及进口的酵母苗的免疫效果时显示，抗-HBsMIU／ml值的GMT在第1针免疫后1、3、8月时皆以北京TH2、Merck035P为高，其余各种疫苗皆大体水平一致。1996年任玲君等^［20］报道，对乙肝感染指标阴性的430名农村儿童随机分组，用6个厂家的乙肝酵母重组疫苗、哺乳细胞基因疫苗及血源疫苗进行免疫，结果显示，国产的两种乙肝基因疫苗（长春生研所的细胞苗及北京生研所的酵母苗）免疫原性好，细胞苗优于酵母苗。重组乙肝基因疫苗对阻断母婴传播也有良好的效果。1995年康沛等^［21］报道，对142例婴儿分3组，分别运用痘苗重组乙肝疫苗和基因工程细胞生产的乙肝疫苗进行接种，结果其免疫效果优于血源乙肝疫苗，加用乙肝免疫球蛋白（HBIG）的免疫效果更好。

目前慢性乙型肝炎实际上无特效的治疗方法，疫苗免疫能减少HBsAg携带者，因此，免疫预防是控制肝炎的重要措施。1991年WHO在喀麦隆召开了由50个发展中国家的卫生官员及专家参加的病毒性肝炎控制的会议做出了1997年度在世界范围内把乙肝疫苗纳入计划免疫，实施全体婴儿接受乙肝疫苗的决议，以达在数十年内最终消灭HBV的目的。

参考文献

1Van－DammeP，TormansG，BeutelsP，etal. hepatitisBpreventioninEurope：apreli-minaryeconomicevaluation.Vaccine，1995，13（suppl1）：54

2刘崇柏.中国病毒性乙型肝炎的流行特征及预防.中国公共卫生，1997，13（9）：515

3张国玲，张振杉，雪琳，等.儿童显性乙型肝炎病毒感染后慢性化的观察与探讨.临床儿科杂志，1990，8（3）：167