《国外医学》泌尿系统分册1999年第19卷第6期

广东医学院肾脏病研究所（524001）

张肇综述陈孝文审校

IL-13是一种Th₂细胞因了，具有多种免疫调节功能。其生物学效应通过细胞膜表面IL-13受体起作用。对IL-13受体的结构、信号转导及生物学功能的研究，能深入了解IL-13的作用机制。

关键词 IL-13受体 信号转导

IL-13是一种Th₂细胞因子，具有多效性的免疫调节功能，如抑制单核-巨噬细胞产生的炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a等，诱导IL-1受体拮抗剂的产生，与anti-D40mAbs共同刺激不同时期人B细胞的增生和分化，诱导IgG₄及IgE的合成等。IL-13通过与细胞表面的IL-13受体（IL-13R）特异性结构，引起信号转导和产生一系列生物学效应。现将IL-13R的结构、信号转导和生物学功能的研究进展作一综述。

1 IL-13受体的结构、分型及信息传递

1.1 IL-13受体的结构

IL-13R基因位于人染色体Xq²⁴，其位点与CD40配体基因相邻^[1]。IL-13RmRNA有两种类型，分别长约4.0Kb。IL-13与IL-4生物学功能上有很多相似之处，部分原因是由于细胞膜表面的IL-13R与IL-4R具有共同的组成成分，即分子量为140KDa的IL-4受体成分，称为IL-4R_p140。由于IL-_P140J-13的万分之一，IL-13R阳性细胞能部分与IL-4结合。最近，IL-13Ra链及IL-13Ra’链已被克隆。从人肾癌细胞 cAK1-1发现IL-13Ra'，分子量约为70KDa，在DNA水平有50%IL-5Ra链同源^[2]_。Aman等^[3]从HTLV-2感染的MT-2细胞株中，使用鼠IL-13RcDNA序列发现IL-13R的另一条结构暂（暂称a链）此IL-13RacDNA开放阅读框编码著427个氨基酸蛋白。人与鼠IL-13Ra蛋白有76%的同源性，在胞浆内有95%的氨基酸序列相同，IL-13Ra链转染的细胞只有微弱的IL-13亲和力，但IL-4R_p140gn iL-13Ra联合传染的细胞则显示极高的亲和力。提示在IL-13R的结构中，IL-13Ra及IL-4R_P140均为必需成分。Hilton等^[4]发现鼠NB4受体基因编码IL-13Ra链，能与IL-13低亲和力结构，不能与IL-4结合。在CTLL-2细胞稳定表达的IL-13BP在结构及抗原的结合作用均与IL-13Ra不同，有趣的是IL-13BP能有效地阻止IL-13与细胞膜表达的IL-13R结合。提示IL-13BP在体内参与IL-13R功能的调节。

上述资料表明，IL-13R结构组成中，至少有3种不同亚单位存在，即IL-13Ra、IL-13Ra'ey iL-4R_P140。至于γC链是否是作为IL-13R结构的功能成分，或者可能还有一些未明的附加成分参与，有待进一步探讨。

1.2 IL-13受体分型

Murata等^[5]将不同细胞上表达的结构上稍有差异的IL-13R分为4型。Ⅰ型IL-13R在RCC、U251和JCROV-1细胞表达，含有IL-13Ra及IL-13Ra’链。Ⅰ型IL-13R与IL-13结合具有高亲和力。Ⅱ型IL-13R由IL-13Ra’及IL-4_P140组成，只在非造血细胞，如成纤维细胞、上皮细胞等表达，与IL-13结合亲和力比Ⅰ型IL-13R低。Ⅲ型IL-13R在TF-1及髓样细胞株表达，可能含有IL-13Ra'、IL-4R这_P140及γC链。Ⅳ型IL-13R可能亦由ⅢIL-13R的三种亚单位构成，但Ⅳ型IL-13R与IL-13结合亲和力明显低下，尚不清楚是否有一些附加成分，如IL-13BP参与Ⅳ型IL-13R结构。

1.3 IL-13受体的信号转导

JAK_S是一类能与受体结合的酪氨酸激酶。STAT_S的活化主要在于特定的位点酪氨酸磷酸化。目前已知IL-4能活化STAT₆。IL-13影响STAT₆的活化而刺激细胞的分化与增殖，其作用机理是通过JAK_S-STAT_S作用途径。IL-13受体能与IL-13特异性结合后，把识别及接受的信号准确地传递到细胞内部，命名细胞间信号转为胞内信号，增强或抑制某些基因的表达。

Miloux等^[11]发现IL-13能与表达IL-13Ra'的细胞结合，激活细胞浆内的STAT6蛋白，直接将信号转导给JAK_S（包括JAK₁、JAK₂、JAK₃及TYK₂的酪氨酸蛋白激酶家庭），调节核内基因的表达。在卵巢癌的细胞株ICROV-1和PA-1细胞表面，存在着不同数量的高亲和力Ⅱ型IL-13R。IL-13能诱导PA-1细胞内的JAK₁及TYK₂酪氨酸磷酸化。由于JAK₃激酶作用与γC链相关，故IL-13不能诱导PA-1及IGROV-1细胞内JAK₃酪氨酶磷酸化。IL-13可增强IGROV-1细胞内TYK₂酪氨酸磷酸化。此外，IL-13能使这两种细胞株的胰岛素受体底物1和2（Insulin-receptor substrate,IRS-1.IRS-2）磷酸化的同时，亦使STAT6活化，提示这两种卵巢癌细胞株的IL-13R通过JAK_S-STAT₆途径进行信号转导及转录因子激活^[12]。

表达IL-13Ra的前髓样细胞FD₅和T淋巴细胞CT4·S是依赖IL-13生长的细胞株。这些细胞上表达的IL-13R与IL-13结合后，使细胞内TYK₂、IL-4R_P140、IRS-2和STAT6酪氨酸磷酸化。提示IL-13R的表达对上述底物的磷酸化是必需的^[13]。与胰岛素受体底物（IRS-1）相关的170KDa4PS底物的酪氨酸磷酸化与IL-13R介导的信号转导有关。与IL-4及胰岛素生长因子一样，IL-13可诱导IRS-1170KDa底物的磷酸化，百这种磷酸化的170KDa底物与PI-3激酶（三磷酸肌醇激酶）的85KDa亚单位及Grb-2有显著相关关系。170KDa蛋白能与PI-3激酶P85激酶P85亚单位免疫共沉淀。但在因γC链转染的成纤维细胞中，IL-13不能诱使IRS-1/4PS的酪氨酸磷酸化。提示IL-13诱导IRS-1/4RS磷酸化不需要γC链存在。Welham等^[14]则发现，在淋巴造血干细胞中，IL-13能介导IRS-1的170KDa蛋白酪氨酸磷酸化，但不难使Shc、Grb-2磷酸化，亦不能使有丝分裂原激活的蛋白激酶erk1和erk2活化。在淋巴造血干细胞中，IL-13能介导TYK₂及JAK₂低水平的磷酸化，但不能使与γC链有关的JAK₃磷酸化。除使细胞内蛋白磷酸化外，IL-13还在人B细胞及单核细胞内启动第二信使途径：IP-3的产生，引起胞内Ca²⁺浓度升高，细胞内cAMP增加^[15]。

2 IL-13受体的生物学功能

2.1 对免疫细胞的调节作用

在静止活化的人T细胞上，几乎无IL-13R表达，故IL-13对人T细胞的生长，分化无诱导作用^[1]。在正常人B细胞及单核细胞上，只有少量IL-13R表达。IL-13能刺激静止B细胞表达CD₂₃、FCεCⅡ及MHCⅡ型抗原。IL-13与anti-CD40mAbs共同刺激正常人B细胞的分化、增殖。但IL-13对正常人B细胞及恶性B细胞的作用有明显差异。在青少年骨髓单位细胞白血病（JMML）B细胞上发现有IL-13Ra亚单位表达，但IL-13对JMML b细胞的生长及细胞因子的产生无明显的刺激作用^[16]。IL-13可诱导慢性淋巴白血病B细胞（B-CLL）分泌可溶性CD₂₃及表达CD₂₃抗原。但对B-CLL的生长无促进作用。IL-13可抑制IL-2对B-CLL的活化作用。体外实验证实，IL-13能保护B-CLL细胞免疫凋亡。提示IL-13R在正常人B细胞正性调节，对恶性B细胞则是负性调节^[7]。

2.2 对肿瘤细胞生长的影响

Serve等^[7]发现rhIL-13能抑制人乳腺细胞克隆生长。Maini等将IL-13和突变假单胞菌属外毒素结合形成一种嵌合蛋白，称为IL-13-PE38QQR，用基因克隆方法证明，此嵌合蛋白在浓度10nmol/L时对有IL-13R表达前列腺癌细胞株的集落形成及蛋白合成有抑制作用，但对无IL-13R表达的前列腺癌细胞株则缺乏影响作用。IL-13对B-CLL细胞 jMML B细胞的生长均无抑制作用^[16，17]。

2.3 介导IgE的产生

IL-13与人B细胞表达IL-13结合，诱导初始型表达SIgD⁺的B细胞产生IgG₄及IgE等，参与过敏性疾病的发病机理。表达IL-13RmRNA的U266细胞株能产生IgE。在SCID小鼠皮下植入人婴儿小块胸腺和骨髓后，制造SCID-hu mT/T小鼠，这种小鼠能自发产生人IgE。用人IL-4Y124D突变蛋白（第124位酪氨酸残基由天门冬氨酸替代）及鼠IL-4Q116/Y119D突为蛋白作为IL-13R拮抗剂，能有效阻断小鼠体内IgE合成途径及减轻过敏反应。提示应用IL-13R拮抗剂，在过敏疾病的治疗中有潜在的应用价值^[18，19]。

3 IL-13受体与肾脏

从人肾癌细胞株CAKI-1发现IL-13Ra’，分子量约为70KDa，在DNA水平有50%IL-5Ra链同源^[2]。IL-13与人肾癌细胞（RCC）上的IL-13R结合，可上调RCC上的ICAM-1抗原分子表达，增加细胞间的粘附作用，引起一系列的肿瘤免疫反应。提示用抗IL-13R抗体可阻断IL-13R生物效应，下调I-CAM-1表达，有利于增强肾肿瘤的治疗效果^[9]。Kimata等^[20]分别从正常人及肾病综合征患者外周血中分离出T、B、单核和NK细胞，并分析这些细胞上渐3R的表达情况。结果表明，正常人的T、B、单核及NK细胞上均无IL-13R表达，而NS患者不但B细胞、而且单核 nK细胞上亦有IL-13R表达，而T细胞上则无IL-13R表达。但T细胞可自发地分泌IL-13，刺激B、单核、NK细胞上的IL-13R表达。使B细胞产生IgG₄及IgE，但具体作用机制尚不清楚。

综上所述，IL-13R结合中至少有IL-13Ra、IL-