摘要 复习近年有关病毒性和自身免疫性心肌炎药物治疗的动物实验和临床研究，总结免疫抑制剂、细胞因子、免疫球蛋白、非甾体类抗炎药和一氧化氮抑制物等在心肌炎的治疗应用，其他常用药物有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、b阻滞剂、钙拮抗剂等。

关键词心肌炎；自身免疫病；病毒性疾病；免疫抑制剂；细胞因子；抗病毒药；免疫球蛋白；非甾体类抗炎药；一氧化氮抑制剂

病毒性自身免疫性心肌炎的治疗一直是较为混乱且具争议性的难题，人们尝试过许多治疗方法，时至今日，卧床休息、对症处理和支持仍为主要的治疗手段。目前，诊断心肌炎仍缺乏“金标准”^[1]，由于受损心肌呈灶性分布，心内膜心肌活检敏感性差^[2]。“达拉斯标准”（Dallas criteria）的提出，使心肌炎的组织病理学诊断标准化，但敏感性仍不理想。病毒性和自身免疫性心肌炎的鉴别诊断的另一个难题，关系到治疗方案的选择。对心肌炎治疗的研究涉及的观点涵盖免疫抑制、免疫调节、一氧化氮抑制物等许多方面，本文重点总结心肌炎的药物治疗进展。

心肌炎的病因和发病机制

心肌炎的病因包括感染性和非感染性。病毒感染是人类淋巴细胞性心肌炎最常见的原因，肠道病毒（特别是柯萨奇病毒）、腺病毒和疱疹病毒为前三位的致病因子。研究^［３］表明，接种柯萨奇病毒B₃（CVB₃）的小鼠，心肌组织病理学改变酷似人类淋巴细胞性心肌炎。在此动物模型中，病毒性心肌炎分为两期：①急性期（病毒血症期），病毒诱发的心肌细胞溶解仅出现于感染后1～3天，大部分心肌损害是免疫介导的，未感染病毒的细胞受到病毒介导的特异性细胞毒T淋巴细胞攻击而溶解。②2周后，病毒从体内清除，大多数动物康复。然而，具有特定遗传易感性的鼠，体内会产生针对某种心肌成份（如肌球蛋白，线粒体ADP/ATP载体蛋白等）的抗体，产生病毒感染后自身免疫性心肌炎。在病毒不存在的情况下，炎症过程继续，可持续数周、数月，最终导致扩张型心肌病。人类病毒性心肌炎存在相似的机制。

自身免疫淋巴细胞性（或巨细胞性）心肌炎表现为弥漫性心肌坏死伴多核巨细胞浸润。心肌肌球蛋白免疫的鼠，心肌改变具有相似的特点。其发病机制同病毒性心肌炎第二期相似，但免疫原不是病毒，而是自体心肌组织的某一成份。自身免疫性心肌炎患者偱环中抗心肌肌球蛋白（或其他自身免疫原）的自身抗体检出率高^[4]。本型心肌炎常与某些自身免疫病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Crohn病等）相关，同样可导致扩张型心肌病，病情发展较快，预后不良。

药物治疗

免疫抑制剂病毒性心肌炎急性期应避免使用免疫抑制剂。由于其抑制了抗病毒免疫反应，易导致病毒感染扩散。免疫抑制理论上对自身免疫性心肌炎有益，但临床实践中鉴别心肌炎为病毒性还是具有自身免疫性非常困难。应用免疫抑制治疗心肌炎/扩张型心肌病的临床试验至今未能得出肯定的结果。

已报道用于心肌炎治疗的免疫抑制剂包括：皮质类固醇、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺等。MTT（myocarditis treatment trial）^[5]是所有应用免疫抑制剂的研究中唯一的随机双盲临床试验。根据达拉斯标准诊断活动性心肌炎的患者，分别给予①硫唑嘌呤和泼尼松或②环孢素和泼尼松服用，疗程6个月，结果两种方案对患者的血流动力学或预后均无改善，也未见明显不良反应。免疫抑制法未显示出预期疗效的原因可能是：光镜组织学分型敏感性不理想（免疫组化更准确）；许多病例存在心肌活检未能取到或光镜下难以判定的病毒感染；治疗时间短，疗效尚未出现。

应用皮质类固醇的研究最多，动物实验显示具有害的作用。Kilbourne等发现鼠感染CVB₃早期应用皮质类固醇增加死亡率和加重心肌损害。Matsumori等^[6]在鼠接种脑心肌炎病毒（EMCV）模型也观察到类似的结果。并发现病毒感染晚期（接种后超过14天）应用皮质类固醇并不增加死亡率。

硫唑嘌呤治疗心肌炎的对照试验都是与泼尼松联用的，仅Maisch等^［７］的资料显示出较对照组有统计学意义的改善。应用环孢素的对照试验只有MTT，结果已如前述。Maisch等^[8]综合分析19组应用免疫抑制的临床研究，发现61%患者病情改善，39%无效或恶化。当仅分析对照试验时，免疫抑制剂治疗组与对照组比较，临床表现、血流动力学参数及预后无明显差异。Garg等^[9]复习文献发现淋巴细胞性心肌炎应用免疫抑制无效。目前不推荐将免疫抑制疗法作为心肌炎治疗常规^[1，10]。Strauer等^[11]提出。接受免疫抑制治疗的患者应满足下列免疫组织学标准：①淋巴细胞浸润；②Ⅰ和Ⅱ类HLA表达增加；③内皮细胞和间质粘附分子表达增加；④IgA、IgG和IgM增加；⑤无心肌细胞溶解或持续病毒基因组检出。另外，当某些心肌炎的原发病与自身免疫明显相关，而常规治疗又无效时，也可考虑应用免疫抑制剂。ESETCID（European study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory disease） ^[12]是正在进行中的一项随机双盲临床试验，根据不同病因将患者分为3组：肠道病毒阳性组应用α-干扰素；巨细胞病毒组用大剂量免疫球蛋白；自身免疫组（病毒学检查阴性）应用免疫抑制剂。改变既往的研究不区分病因（非同质）而用药的做法。

细胞因子和免疫调节病毒性心肌炎发展到扩张型心肌病的过程中，细胞因子起了重要作用，早期抗病毒反应和以后的免疫性心肌损伤均由细胞因子介导；在体及离体的研究表明，许多细胞因子可抑制心肌收缩力，是心衰发病和病理生理机制中的重要因素^[13]。鼠心肌炎模型中，细胞因子伴随着基因组表达。新近的研究表明，急性心肌炎患者循环中白细胞介素1-α（IL-α）、IL-β肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)水平升高。因而，许多学者尝试通过调节细胞因子的表达来治疗心肌炎。已用于研究的细胞因子有IL-2、IFN-α、抗TNFα/β抗体等^[3]。

IL-2由活化的T淋巴细胞产生，诱导T和B细胞分化和增殖，亦诱导抗原特异性杀伤细胞和自然杀伤细胞的增殖，具有抗病毒的作用。然而有报道应用IL-1和IL-2治疗鼠柯萨奇心肌炎致病情恶化。Kishimoto等^[14]发现，心肌炎急性病毒血症期应用IL-2能提高生存率、减少心肌损害；病毒血症过后应用同样剂量的IL-2却加重病情、降低生存率。提示在病毒性心肌炎病毒感染早期，IL-2能促进有益的抗病毒免疫反应，而在后期，对心肌组织破坏性的免疫反应同样起促进作用。

IFN-α于病毒刺激后4～6小时由淋巴细胞等产生，抑制病毒复制。有报道鼠感染CVB₃前给予IFN-α可抑制病毒复制，减轻心肌损伤。应用M-CSF治疗CVB₃感染的小鼠，心肌损害明显减轻。M-CSF可诱生IFN-α，后者水平的提高与病毒滴度的降低及心肌病理损害的减轻直接有关。而且，EMCV心肌鼠联用免疫抑制剂和IFN-α较单用免疫抑制剂预后佳。临床研究^[16]发现心肌活检确诊的心肌炎或扩张型心肌病患者应用IFN-α，与常规疗法相比，其左室射血分数及运动耐力明显改善。

有学者发现TNF是鼠自身免疫心肌炎致病机制中的一个关键调节因子。在鼠柯萨奇心肌炎模型中也观察到重组TNF-α治疗鼠心肌炎可增加死亡率。而应用抗TNF-α单克隆抗体则可提高生存率、减轻心肌损害。

目前，除IFN-α外，细胞因子用于治疗心肌炎多停留在动物实验阶段，关于疗效、适应证（心肌炎类型）、应用时机及毒副反应等问题，均需更深入的研究。

一氧化氮合酶抑制剂一氧化氮（NO）在心肌炎向扩张型心肌病发展过程中的作用近来受到重视。病毒感染后，循环中促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β等的水平升高，这些细胞因子刺激诱生型一氧化氮合酶（inducible NO synthase,iNOS），使NO合成增多。研究表明，iNOS合成的过量NO对心肌细胞起着负性肌力作用并造成心肌损害。作为iNOS抑制剂，氨基胍和L-NAME（N omega-nitro-L-arginine methyl ester）可减轻心肌炎的病理生理学后果。

Mikami等^[17]发现，鼠感染CVB₃头2周应用小剂量L-NAME（0.37mmol/L），较对照组可明显降低死亡率。当剂量为3.7mmol/L时，死亡率反而升高。Ishiyama等^[18]给20只Lewis大鼠注射猪心肌肌球蛋白，作成自身免疫性心肌炎模型，10只腹腔内注射氨基胍（400mg/kg），3周后处死动物。组织病理学显示细胞浸润，而对照组有广泛的心肌坏死和炎症细胞浸润。Hirono等用相似模型进一步研究了在免疫反应的不同时期抑制iNOS的作用。一组注射肌球蛋白后第0-10日应用氨基胍，另一组第10～21日应用。结果前组无效，而后组心肌组织病理学及心功能改变减轻。提示在实验自身免疫性心肌炎的抗原刺激免疫反应初期，NO少有作用；但在免疫效应期，却可能起着重要作用。目前，iNOS在心肌炎/扩张型心肌病致病机制中的作用受到许多学者的重视，选择性抑制iNOS可能是心肌炎和扩张型心肌病的有效治疗手段，值得深入研究。

免疫球蛋白近期的资料表明，免疫球蛋白（IG）用于治疗病毒性心肌炎和扩张型心肌病显示出有益的作用。Takada等^[20]发现，IG呈剂量依赖性抑制CVB₃。小鼠接种CVB₃的同时应用IG（每天1g/kg,2周），可完全抑制心肌炎的发病。无论在病毒感染同时还是2周后应用，IG治疗鼠均较对照组