国外医学心血管疾病分册1999年9月第26卷第5期

上海市第六人民医院心内科（200233）

谈世进综述 金立仁审校

摘要 心肌肥厚是一种临床常见的心血管疾病的病理改变。本文从细胞生物学和分子生物学角度就心肌肥厚发生的机制作一综述。

关键词：心肌肥厚 压力超负荷 原癌基因 肌球蛋白重链基因

心肌肥厚是心脏对急、慢性血流动力学超负荷的一种基本的适应性反应。以心肌细胞内蛋白质合成增加和细胞体积增大为主要特征，心肌细胞数目并无改变。此外，还可表现为质的变化（基因表型的改变）^[1]。心肌肥厚是引起心血管疾病发生率与死亡率增高的独立危险因素之一，探讨其发生机制具有重要的意义。

1 引起心肌肥大的因素

目前，发生心肌肥厚的原因可归纳为：机械性、神经性与体液性。

1．1 机械性

在心肌肥厚的发病机理中，血流动力学作用最早被人们所发现。压力和（或）窖超负荷使心室壁张力增加，可导致心肌肥厚的产生。因此长期患有高血压的患者，可引起左心室的心肌肥厚。在整体动物实验中，缩窄猫的肺动脉，并切断右室乳头肌的一根肌腱，发现肌腱完整的乳头肌发生肥大，而肥腱被切断的乳头肌则不发生肥大，这种作用不依赖于心脏的神经支配，不被肾上腺素能受体阻断剂所阻断^[2]。Cadre等^[3]给予周期性机械刺激培养大鼠心肌细胞，可促进心肌肥厚的发生。Mann等^[4]在成年猫的心肌细胞培养中发现，牵拉心肌可增加3H-尿嘧啶核苷及3H-亮氨酸的掺入率。Takahashi等^[5]发现，压力超负荷能引起大鼠心肌肥厚，同时肥厚的发生依赖于心肌细胞微管系统的完整，并伴有RNA含量与RNA/DNA比值的增加。有实验发现^[6]，用K+或TTX阻断大鼠离体心脏跳动后，主动脉压升高，仍可加速心肌蛋白质及核糖体合成，降低蛋白质的降解。说明牵拉室壁可启动信号传递系统，通过加速核糖体的合成，提高RNA和蛋白质合成速率。

1．2 神经与体液因素

大量的实验与临床观察表明，血压的高度与心肌肥厚心肌的逆转并没有必然的因果关系，与非血流动力学如神经体液性因素、心肌肥厚的产生和消退密切相关。资料表明，去甲肾上腺素、甲状腺素及血管紧张素Ⅱ等均有直接调节心肌细胞生长的作用。

动物实验发现，去甲肾上腺素可增加大鼠的总RNA、RNA/DNA比值及左心室重量/全身重量的比值，这种作用是通过α、β肾上腺素能受体介导^[7]。亚升压剂量的去甲肾上腺素未引起血流动力学变化，却引起大鼠心肌肥厚的发生^[8]。Niel等^[9]在培养的心肌细胞中，发现去甲肾上腺素可诱导培养的心肌细胞肥大，并伴有原癌基因c-myc及β-肌球蛋白重链（β-MHC）基因表达增强。进一步研究发现，去甲肾上腺素通过激活α1肾上腺不经能受体，使蛋白质合成加速，导致心肌肥厚的发生。

甲状腺素在体内可直接作用于心脏，引起心肌肥厚。Kobori等^[10]发现，甲状腺素可促进大鼠的左心室重量增加，并与循环和组织中的肾素-血管紧张素系统（CRAS）的激活有关。Crie等^[11]在组织与细胞实验中也发现，T3可提高心肌蛋白质合成率，而对收缩性无影响。T3可使心肌细胞的肌球蛋白同工酶由V1型向V3型转变。另有实验报道，甲状腺素也可间接通过肾上腺素能神经系统及改变左室负荷引起心肌肥厚。Zierhut等^[12]报道，T3可通过血流动力学与代谢的改变，引起大鼠心肌肥厚。这些结果均提示，甲状腺素可直接或间接控制心肌细胞生长和基因表达。

除了去甲肾上腺素与甲状腺素等之外，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在心肌肥大发生中的作用，也受到人们的关注。现已证实，除了循环血液中存在有RAS系统外，在不同的动物种类及不同的组织器官中都存在局部的RAS。进一步研究发现，局部存在的RAS通过自分泌、旁分泌和胞内分泌的方式直接作用于细胞和细胞，并产生效用。这种作用是不依赖于循环中的RAS和血流动力学改变而独立存在的^[13]。近几年的研究证实，AngⅡ除具有对心肌细胞的正性变力、变时作用外、还具有生长因子样作用，可直接刺激心肌细胞蛋白质合成增加，产生心肌肥厚。Khairallah等^[14]发现，大鼠体内缓慢注入小剂量的AngⅡ，在不引起血压升高的情况下，却发生了心肌肥厚；在自发性高血压大鼠中，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能防止心室肥厚的发生，而使用交感神经阻断药或血管舒张药却没有这种作用。此外，结扎大鼠的腹主动脉，引起压力超负荷，导致心肌肥厚，而预先使用ACEI可完全防止心肌肥厚的发生，却不改变心肌后负荷^[15]。 baker等^[16]在培养的鸡胚心肌细胞上观察到，AngⅡ能直接刺激心肌细胞蛋白质合成，诱导c-fos原癌基因一过性表现增强，这种刺激作用可被AngⅡ受体挂号抗剂所阻断，而不被α1和β受体挂号抗剂所阻断，说明AngⅡ引起的心肌肥厚是通过特异性受体介导的。此外，研究还发现，AngⅡ致心肌肥厚作用不依赖于心肌收缩机制，提示AngⅡ引起与生长有关的基础表达，直接刺激心肌肥厚，而与血流动力学及内皮细胞或神经元释放的因子无关。

2 原癌基因和心肌肥厚

最近的研究发现，无论是机械性刺激，还是神经体液性因素引起的心肌肥厚反应，早期常伴有一种或几种原癌基因（如c-fos、c-myc和Ha-ras等）的激活和表达。通常原癌基因存在于正常的心肌、血管平滑肌和内皮细胞等，正常的生长和发育过程中，都有原癌基因的表达。特异的原癌基因编码不同的生长因子、膜表面受体、蛋白激酶和GTP结合蛋白等^[17]。这些原癌基因编码的产物组成一调节链将生长信号由细胞膜表面传到核内，调节与控制细胞生长。而在目前的一系列报道中，心肌肥厚常伴有原癌基因早期的表达过盛，提示原癌基因的激活与表达增强的是心肌肥厚发生的重要信号与介导途径。有实验发现，结扎大鼠主动脉术后1小时，心脏原癌基因c-fos与c-myc表达迅速增高，3小时达高峰，而胚胎型α-肌动蛋白和肌小节肌凝蛋白的表达在术后2天出现^[18]，提示细胞原癌基因的表达是对压力超负荷的一个早期反应，而正常情况下仅在胚胎期出现的基因再表达是一个迟发性事件。增加离体灌流心脏的前、后负荷^[19]，30分钟后c-fos表达即达峰值，2小时内恢复正常水平。Takahashi等报道^[5]，压力超负荷在促进大鼠肌肥大的同时，伴有原癌基因c-fos表达的增加。Izumo^[20]在培养的乳鼠心肌细胞中发现，AngⅡ作用于心肌细胞15分钟时，c-fos与c-myc开始表达，30分钟后达高峰。Moalic等^[21]在Langendorff大鼠心脏，用NE与AngⅡ灌流时，也可引起c-fos表达增加。

3 MHC基因的表达与心肌肥厚

在心脏和所有横纹肌中，肌球蛋白是主要收缩蛋白，由两条MHC和四条肌球蛋白轻链（MLC）构成的六聚体，它不仅参与肌丝的构成，而且还具有ATP酶的活性^[1]，可以分解ATP而获得能量。心肌细胞肌球蛋白分为V1、V2、V3三种同工酶，其ATP酶活性依次降低。其中V1含有两条α链，V2含有一条α链与一条β链，而V3含有两条β链。心肌肌球蛋白同工酶的表达受发育、血流动力学和激素水平等因素调节。正常情况下，V3仅在胚胎期表达，出生后即被关闭，而V1一般在出生后表达占优势。故在成年人的心肌中以V1型基因表达为主。目前实验发现，在心肌肥厚的发生中，肌球蛋白有从V1向V3转化的趋势。Tanamura等^[22]在缩窄腹主动脉引起压力超负荷实验中，发现心肌细胞肌球蛋白重链由正常成年大鼠的α-MHC（V1型）向胚胎期β-MHC（V3型）转变，而去除缩窄后，V3型又恢复到V1型。因此在压力超负荷状态下，由于V3型比例的升高，心肌产生张力的峰值与正常状态下相同，提示肥厚的心肌尽管收缩能力受到削弱，但工作效率是正常的（即临床上称为代偿期），当这种适应性改变达到极限，即V1向V3转换达到最大时，就会出现心功能不全（临床称为失代偿期）。此外，部分肽类生长因子可直接引起培养的心肌细胞β-MHC基因表达成倍增加，而抑制α-MHC基因表达。Tsoporis等^[7]发现，去甲肾上腺素在促进左心室肥厚的同时，伴有β-MHC（V3）的表达增高，而α-MHC（V1）的表达则下降。

近年来，人们从基因水平上观察到，牵拉培养的心肌细胞，最初表现为原癌基因c-fos、c-myc、c-jun表达增强，随后胚胎型基因如骨骼肌α-肌动蛋白、ANF、β-MHC表达增加，继之蛋白质合成增加，产生心肌肥厚。因此，目前认为，上述各种因素引起的心肌肥厚，首先表现为MHC同型异构体转换，随后产生心肌肥厚。但通过何种机制仍不清楚，有待进一步探讨。

参考文献

1 Bemade NG et al.J Clin Invest,1989;84:1693～1700

2 Cooper IVG et al.Ann Rev Physiol,1987;49:525～532

3 Cadre BM et al.J Mol Cell Cardiol,1998;30(11):2247～2259

4 Mann DL et al.Circ Res,1989;64:1079～1090

5 Takahashi M et al.Am J Physiol,1998;275(2pt2):H341～H348

6 Kira Y et al.AmJ Physiol,1984;