国外医学妇幼保健分册1999年第10卷第2期

西安医科大学第一临床医学院（710061） 吕淑兰综述蓸缵孙审校

摘要功能性下丘脑闭经是临床上较常见的一类闭经。是由多种神经内分泌机制相互引起的。病因复杂，发病机理不清，至今仍无有效的治疗方法，本文就是一些相关发病机制做出综述。

主题词：1.闭经/病因学 2.下丘脑-垂体系统

功能性下丘脑闭经（ functional hypothalamic Amenorrhea,FHA）是除外下丘脑、垂体器质性病变，由于促性腺激素功能不足而导致性腺功能低落的闭经，以循环中低促性腺激素水平及低雌激素水平为特征，是临床上较常见的一类闭经。多发生于年轻妇女，大约15%的继发闭经属 fHA。除影响患者生殖功能外，还可因长期缺乏雌激素而出现骨密度下降、骨折及心血在管疾病增加等严重后果。由于其病因复杂、发病机理不清，至今仍无有效的治疗方法。现就其相关发病机制综述如下。

1． h-P-A轴与 fHA

众多研究已明确下丘脑-垂体-肾上腺（ h-P-A）轴的功能紊乱可影响性腺功能。各种应激可能激活 h-P-A轴的活动。使下丘脑水平促进肾上腺皮质激素释放激素（ cRF）分泌增加，一方面引起促肾上腺皮质激素（ aCTH）及皮质醇水平增高；另一方面促进脑垂体β-内啡肽（β-EP）的分泌而抑制促性腺激素释放激素（ gnRH）释放导至 fHA。目前 cRF已被公认能损害生殖轴的功能，其主要抑制 gnRH的脉阔冲分泌频率，从而使促黄体生存素（ lH）水平下降^[1]。 biller等对10名 fHA患者研究发现； fHA患者的平均基础皮质醇水平明显高于正常妇女（ p=0.003），且夜间较明显。而 sub对 fHA患者血皮质醇激素24h的监测显示，比正常妇女卵泡期明显增高，且于日间尤为显著。二者的结论是 fHA患者的皮质激素水平明显增高，而糖皮质激素能反馈性的抑制垂体 lH及卵巢雌、孕激素的分泌，并降低靶器官对雌激素的反应^[2]。此外另有学者研究发现大量糖皮质激素还可抑制 gnRH诱导的 lH释放而致妇女不排卵，给正常妇女注射 cRF，血促进激素（ gnH）水平下降，动物实验有同样的结果，这些作用部位均在下丘脑，因为 cRF不能阻止 gnRH诱导的 lH或卵泡刺激等（ fSH）的分泌。上述研究表明： h-P-A轴的活动在 fHA发病中起重要作用。

2．内源性阿片肽类与 fHA的关系

β-EP为内源性阿片肽（ eOP）的一种，其神经元起源于弓状核，已发现 gnRH神经元胞浆内除 gnRH颗粒外，细胞壁周围还存在有β-EP颗粒。β-EP颗粒积极参与去甲肾上腺素和5羟色胺对 gnRH的分泌调节作用，现已公认存在一个调节 gnRH分泌的阿片肽-儿茶酚胺相互作用系统。众所周知月经周期的中枢位于下丘脑基底中央的弓状核，此区也是 gnRH的产生部位，受许多神经递质的影响，该区周期性的活动也由它们调节， eOP即是这样的物质，它们广泛地分布于机体内，参与机体许多的功能调节，如调节卵巢功能等，故有学者认为 eOP的分泌失调是 fHA的原因之一。

目前有关 eOP抑制 gnRH的报道较多，曾有一些学者认为 eOP对 gnRH释放起持续性抑制作用，进而抑制 lH分泌。 ferin也报道在灵长类，含有 eOP的细胞位于下丘脑的特定部位，该区域富含 gnRH和多巴胺，由此区释放的β-EP受性甾体激素的影响，最大量的释放只有在雌孕激素存在时才出现。 wildt等的研究也发现在下丘脑弓状核有高浓度的阿片肽类物质，给月经正常的妇女阿片肽可使 gnRH的分泌减少，而给阿片肽受体拮抗剂纳洛酮（ nAL）则可增加 gnRH脉冲释放的频率及振幅，他们的研究还表明停用 nAL后，又出现低雌二醇（ e₂）及低 gnRH，因而支持 fHA患者由于内源性阿片肽活性增强而致下丘脑 gnRH分泌减少这一论点。 sir等给继发性 fHA者服用 nAL50mg/d共26天，同时通过 b超及 lH、 fSH、 e₂及孕激素（ p）测定来动态监测卵泡的成熟，结果发现有单个优势卵泡成熟的排卵周期，停用 nAL后 gnRH及 e₂再度下降到治疗前水平，闭经再次发生，说明 nAL可能是治疗 fHA的有效药物。 sumioki在研究β-EP调节 gnH分泌时发现，短暂的血浆β-EP降低恰恰先于 lH峰，证实了β-EP在 gnH峰开始前可能产生强有力的抑制作用，而它的抑制作用消失可能触发 gnH峰，并提示有可能在 fHA发病中β-EP和 gnH的正常释放机制被破坏。但 harber^[3]等认为，正常月经周期的妇女，β-EP无周期性的变化。另有些学者认为阿片肽受体拮抗剂能恢复 fHA及神经性厌食症的 gnH分泌及卵巢功能，但却表明仅在有性甾体激素存在时 eOP才调节 gnH的分泌，而 fHA的特征是性甾体激素减少或缺乏， eOP的中枢抑制作用下降，用 nAL不能刺激 gnH的分泌，故不支持 eOP在 fHA发病中的作用。 couzinet等对9例继发性 fHA欲生育者进行治疗，所有这些患者治疗前 e₂及 fSH、 lH均明显低于正常，泌乳素（ pRL）和睾酮（ t）正常。第一周期使用 e₂2mg bid共28天，后14天加 p200mg/d；第二周期用 nAL50mg bid，从上周期第22天开始服用至 e₂+P撤血后24天；第三周期用 gNRH-α脉冲治疗，每次脉冲10ug,共90分钟；第四周期用 nAL50mg bid，从 gnRH-α脉冲治疗第22天开始服用至撤血后24天。结果发现 fHA患者，在外源性 e₂+P使用后 nAL不能刺激 gnH的分泌，即使在 gnRH-α脉冲治疗后也是如此，因此得出结论：在内源性卵巢甾体激素存在时 nAL并不能维持 gnH的活动。虽然大多学者均认为内源性阿片肽可能是 gnRH神经活动中枢抑制素之一。但 couziet、 krause和 manieri的研究结果相一致，不支持内源性阿片肽在 fHA中的作用，他们的研究发现 nAL解除继发闭经妇女β-EP的抑制作用并不比安慰剂有效。 berga等认为虽然过多内源性阿片肽活动和增强的多巴胺能提高紧张性，在 gnRH脉冲释放减少的发生中起重要作用，但它们对其它的垂体激素如 aCTH、生长激素（ gH）、促甲状腺素（ tSH）及 rPL的分泌调节同样起重要的作用，而这些激素对 fHA垂体激素释放的下丘脑调节也有一定影响。总之， fHA的垂体内分泌动力学改变和神经内分泌机制目前尚不清楚，有可能在下丘脑中枢神经调节垂体激素中有重迭现象，进一步的深入研究有待进行。

3．营养状况、精神心理因素及体育运动与 fHA

精神紧张、过度的体育锻炼和沉重的心理压力均可使大脑皮质及丘脑的神经介质（儿茶酚胺、去肾上腺素、5羟色胺等）分泌异常，从而引起下丘脑 gnRH的分泌异常，导至 h-P-A轴及下丘脑-垂体-卵巢（ h-P-O）轴的功能紊乱而致闭经。但这些因素改变 gnRH分泌的机制不清，阿片肽及多巴胺系统可能是与压力有关的闭经调节物。 h-P-A轴的活动在由压力或失重所致的闭经中起重要作用。

近来， laughlin^[4]等研究认为，营养的缺乏和内分泌代谢障碍对精神因素型 fHA的发生和发展起重要作用。 warren^[5]等对18例 fHA患者和36例正常对照妇女进行研究发现，尽管两组年龄和身高均相似，但对照组体重比患病组晚接近理想体重（ p＜0.05）。虽然患病组否认有饮食障碍，但结果表明其 fHA发生率显著高于对照组（ p＜0.001）。这些患者虽然他们的每日热卡摄入量与对照组相同，但脂肪摄取量少（ p＜0.001），纤维摄取量多。 casanuera为了了解神经性厌食低促性腺激素及低性腺素水平的损伤机制，而对10名急性期患者进行了研究，他们给患者 nAL2mg/h静脉注射共4h，结果显示 nAL不能增加 lH及 fSH的水平和脉冲频率，提示 eOP和神经性厌食的低性腺素水平无关，可能的解释是这些病人的低雌激素环境将掩盖阿片肽的活动。对此，目前尚无定论。有待进一步研究。

fHA中以精神性闭经最多见^[6，7]。来自体内外的各种刺激，通过大脑神经内分泌系统的多种渠道，直接或间接地干扰 h-P-O轴功能的正常运转而致闭经。 gandar^[6]和 kiningham^[8]认为， fHA最常见的病因是心理压力、精神紧张和体重减轻， fHA与 lH脉频率减少和皮质醇水平升高有关，并认为 fHA有效的治疗方法为用 nAL和 gnRH-α脉冲治疗。 facchinetti^[9]对67例体重正常的 fHA患者进行研究证实，有心理障碍、精神压力的闭经者， lH脉冲频率及振幅均低于正常妇女（ p=0.07； p=0.04）。两组的血浆 e₂、 fSH、闭经时间及 bMI（ body mass Index）均无差别，指出精神心理因素明显与下丘脑活动有关。 latikainen认为紧张状态下，下丘脑的 cRF和β-EP增加抑制 gnH、催产素和血管加压素的分泌，从而导致闭经。

constantin^[10]在对游泳运动员的月经状戊进行调查时发现，她们的初潮比正常对照组延迟（ p＜0.005），82%的游泳运动员在初潮后有月经不规则，而正常对照为40%（ p＜0.005），最后指出，各种类型运动员的闭经类型不同，与激素水平、体重和体型有关。 russell在研究体力活动影响月经周期的机制时发现，紧张剧烈运动的运动员血清 lH、 pRL和17-β雌二醇减少，而2-羟雌酮水平升高。这些研究结果表明，无排卵周期与运动量和2-羟雌酮水平增加有关，可能由于运动使儿茶酚胺及β- eP增加，而在下丘脑垂体水平抑制 lH的释放。近期的研究认为^[11]与运动有关的月经规（ eRMI）或闭经，主要是由于雌、孕激素的负反馈不足，或是由于通过α-氨基丁酸、 cRF、胰鸟素样生长因子-I（ iGF-I）调节的局部阿片肽和儿茶酚胺的失衡所至；另一研究则认为 eRMI可能是由于随着甾体激素的变化，造成脑内去甲肾上腺素的增加，从而干扰正常的 gnH释放。总之紧张的锻炼及精神压力能增加血浆β-EP及 cRF浓度，从而导致 lH分泌的改变。而 cRF不但可抑制 gnRH的释放，且可使<