中华老年医学杂志2000年第19卷第4期

吕利雄诸骏仁韩琴琴

关键词：低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)；甘油三酯；冠心病

低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)是目前血脂异常治疗中注意的重点。但随着降脂研究的进展，仅以LDL胆固醇（LDL-C）作为评价冠心病危险性的依据渐显不足，有的高LDL-C者并无冠心病表现，不少冠心病患者LDL-C并不高，药物降低LDL-C后仍会有冠心病事件发生。近期西苏格兰冠心病预防研究（West of Scotland Coronary Prevention Study,WOSCOPS）亚组分析表明，普伐他汀对减少发生冠心病危险的有益影响不能完全由LDL-C下降来解释^〔1〕，胆固醇与复发事件研究（Cholesterol and Recurrent Events,CARE）试验中普伐他汀治疗总效果的33%不能归功于LDL-C水平变化^〔2〕。其他危险因素的研究中，甘油三酯与冠心病的关系再次得到重视，甘油三酯致动脉粥样硬化的主要途径之一，即通过影响LDL异质性而间接产生^〔2,3〕。结合甘油三酯对LDL异质性的影响，全面考虑LDL量、质的变化，可望能更好地评估冠心病危险性。

一、LDL异质性的内涵

作为血液循环中运载胆固醇的主要脂蛋白，LDL由20.0～27.0 nm、密度1.019～1.063 g/ml的颗粒组成。早在1951年，Gofman等已用制备性超离心技术表明，LDL至少可分为3个亚组。LDL异质性有丰富的内涵，包括颗粒大小、密度、电荷、化学组成等理化性质和代谢特性的不同变化。80年代以后，随着生化技术的发展，使LDL颗粒大小、密度的分析成为其异质性研究的突破口，特别是Krauss和Burke^〔4〕的研究表明，在超离心得到LDL组分后，可用密度梯度凝胶电泳研究其颗粒大小；McNamara等^〔5〕改良可直接采用血浆行密度梯度凝胶电泳研究LDL亚组后，使LDL异质性的大规模临床研究成为可能。目前多用非变性密度梯度凝胶电泳法和密度梯度超离心法，根据LDL颗粒大小和密度，将LDL分为3～7组。颗粒大小与密度之间负相关关系已有充分研究。Austin等^〔6〕提出，将LDL中以颗粒大（≥25.5 nm）而密度低为主者称为A型，以小（≤25.2 nm）而密颗粒为主者归为B型，两者之间属于中间型，即I型。以密度而言，通常将1.025～1.034 g/ml称LDL-I，1.035～1.044 g/ml属LDL-II，1.045～1.060 g/ml属LDL-III。但在不同研究中有不同的分类方法。

二、甘油三酯对LDL异质性的重要影响

小而密的LDL产生机制尚未完全阐明，遗传因素对某些患者有重要作用。但越来越多的证据表明，环境因素对小而密LDL的产生具有更广泛更重要的影响，血甘油三酯水平是决定LDL异质性最主要的环境因素^〔5-7〕。Austin等^〔8〕发现，具有B型LDL者血甘油三酯水平是A型者的2倍，血甘油三酯水平较低（＜0.5 mmol/L）者常为A型LDL，较高者(＞2.0 mmol/L)多为B型LDL。McNamara等^〔9〕研究表明，LDL大小随血甘油三酯水平的变化而变化。在法明翰3～4年的研究中，56%被调查者的LDL分布特征发生改变，15%随血甘油三酯变化而在A和B型中发生转换^〔5〕。人群中小而密LDL分布的偏态性特征与甘油三酯分布的偏态性相对应。多数研究中甘油三酯水平与LDL大小、密度的相关系数γ值在-0.60～-0.80之间,甘油三酯的变化可解释约40%的小而密LDL变异。甘油三酯影响小而密LDL形成的主要学说是脂质交换理论，循环中富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein)较高时，与富含胆固醇脂蛋白在胆固醇酯转运蛋白介导下发生脂质交换，使LDL输出胆固醇酯，收回甘油三酯，随后LDL内甘油三酯经肝脂酶作用水解，产生小而密LDL。

三、小而密LDL与甘油三酯致动脉粥样硬化的危险性

LDL大小和密度异质性的临床研究发现，小而密LDL与冠心病存在密切相关性。Crouse等^〔10〕发现46例男性冠心病患者的LDL颗粒较47例非冠心病对照组的更小，两组中LDL颗粒分子量大小均与血甘油三酯水平相关。Austin等^〔6〕在109例男性患者和121例对照组的非致死性心肌梗死（心梗）病例对照研究中发现，以小而密LDL b型为主者心梗危险性增加3倍。Coresh等^〔11〕对98例男性和100例女性早发冠心病患者调查表明，冠心病患者LDL颗粒有直径小、分子量低、载脂蛋白B和甘油三酯比例高、胆固醇及其酯含量低等特点。Griffin等^〔12〕报道，LDL-I、LDL-II浓度在冠心病组与对照组相似，但冠心病患者LDL-III浓度2倍于对照组，LDL-III水平大于1.13 mmol/L发生冠心病相对危险性增加7倍。所有研究再次肯定了甘油三酯对小而密LDL生成的作用，校正甘油三酯变化后，LDL异质性与冠心病无相关性。这些初步发现得到近期3项前瞻性试验结果的支持，在斯坦福5城市项目中，13年跟踪调查发现，发生冠心病者的LDL颗粒直径〔（26.2±1.0） nm〕显著小于对照者〔(26.7±0.9) nm,P＜0.001〕^〔13〕；内科医生健康研究中，LDL大小与心梗危险度相关，LDL直径与甘油三酯水平呈高度负相关(γ=-0.71)，但校正甘油三酯水平后，LDL大小与心肌梗死的危险性不再有相关关系^〔14〕；魁北克心血管研究中，2103例被调查者5年随访期内，有114例发生缺血性心脏病，以LDL峰颗粒直径三分法分析表明，≤25.6 nm者较＞26.1 nm者其缺血性心脏病危险性大3.6倍，小而密LDL与缺血性心脏病密切相关，并认为LDL颗粒的数目在缺血性心脏病发生、发展中也有重要作用^〔15〕。小而密LDL这种较强的致动脉粥样硬化作用机制尚不清楚，初步认为是由于：（1）颗粒小且与动脉内膜蛋白聚糖亲和力强，易进入内膜；（2）不易被受体识别，与LDL受体亲合力低，在循环中清除缓慢，滞留时间长；（3）易被氧化修饰，故具有更高的致动脉粥样硬化危险性^{〔3,6,10-15〕}。有研究发现，小而密LDL中，载脂蛋白B结构变化与其致病性有关^〔16〕。

甘油三酯偏高和小而密LDL增多者常同时有一系列脂质及其他代谢障碍。甘油三酯偏高伴随小而密LDL增多，同时高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，是冠心病患者最常见的脂质紊乱，这一脂质三联征被称为致动脉粥样硬化脂蛋白谱（atherogenic lipoprotein profile/phenotype,ALP）^〔8〕，其致冠心病危险性已在美国心脏病学学会第27界Bethesda大会上得到认可。Grundy^〔3〕认为ALP致动脉粥样硬化尚需总胆固醇或LDL-C升高至少到临界水平，把此四联征称为致动脉粥样硬化异常脂血症（atherogenic dyslipidemia）。此外，由于这些血脂异常通常与高血压、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病相联系，也称为代谢综合征。

四、LDL异质性、甘油三酯与降脂临床研究新任务

甘油三酯可通过富含甘油三酯脂蛋白的直接致动脉粥样硬化作用、影响小而密LDL的产生、降低HDL-C水平、改变凝血纤溶系统活性等多种途径导致冠心病的发生和发展。不同患者同一甘油三酯水平的致动脉粥样硬化危险性有明显区别，必须全面分析其内在异常，才能明确危险性大小,甘油三酯水平对LDL异质性的影响，就是必须检查的指标之一。

迅速发展的临床研究对美国全国胆固醇教育方案（National cholesterol Education Program,NCEP）的质疑，大部分与甘油三酯有关。NCEP的重要缺陷之一，是仅考虑LDL-C的数量，而未注意颗粒质的变化。现已知除了LDL-C的数量外，颗粒的大小、数目、电荷等物理特性及脂质载脂蛋白的组成、含量和构型，唾液酸含量、糖化氧化程度等化学性质，均对其致动脉粥样硬化作用具有决定性影响。而LDL的异质性受血甘油三酯水平影响，综合考虑甘油三酯对LDL异质性影响，可望有助于解决目前LDL-C治疗目标值水平的争论^〔17〕。NCEP推荐冠心病患者LDL-C宜＜1.13 mmol/L，CARE临床试验中LDL-C 1.41 mmol/L是影响冠心病的低限；Thompson^〔17〕则认为，LDL-C百分比的减少较绝对值变化更能反映冠心病降脂要求，这些资料均未考虑LDL的异质性问题。虽然以往大多数临床研究仅有常规脂质分析而未对LDL亚组分进行研究，但许多结果提示异质性的可能重要作用。在赫尔辛基心脏试验中，吉非罗齐治疗后心血管事件减少34%，其中LDL-C∶HDL-C＞5且甘油三酯水平高于2.3 mmol/L亚组的心血管事件减少71%，即预期小而密LDL为主者获益较大；北欧辛伐他汀生存研究（Scandinavian simvastatin Survival Study,4S）有类似发现。在WOSCOPS^〔1〕和CARE研究中，甘油三酯≥1.6 mmol/L者得益较单纯胆固醇高者明显。斯坦福冠状动脉危险干预项目（Stanford coronary Risk Intervention Project,SCRIP）结果发现，同样LDL-C低于3.25 mmol/L，LDL呈B型分布者治疗后明显改善，而呈A型分布者未见得益。显然，综合甘油三酯及其对LDL异质性影响的分析，不仅可进一步明确致冠心病的危险性，并可提高费用效果比^〔18〕。

在ALP治疗中，以碳水化合物取代脂肪的降胆固醇饮食推荐方案，因有可能加重高甘油三酯血症已引起争论。我国人群有饮食中碳水化合物高、血胆固醇低及冠心病发病率低的特点，对国人LDL异质性的研究，将有助于了解ALP致病机制及饮食的影响。大多数人体组织有分解甘油三酯能力而缺乏降解胆固醇能力，甘油三酯在致动脉粥样硬化中主要充当胆固醇旅伴角色，因此胆固醇仍是ALP选用治疗药物时注意的重点。他汀类有明显降低LDL-C数量作用，但现用他汀类对纠正LDL颗粒大小等异质性问题效果不明显，此方面降甘油三酯的贝特类和烟酸类有较大长处。烟酸类对所有脂蛋白包括脂蛋白(a)几乎均有益，但其对糖尿病和痛风<