国外医学临床生物化学与检验学分册1999年第20卷第1期

广州市儿童医院（510120）曾华松^①高岩刘绪青综述

湖北医科大学附二医院（430071）郭仁寿审校

摘要脂蛋白（ a）[Lp(a)]是动脉粥样硬化、冠心病的独立危险因子。载脂蛋白 a[apo(a)]具有遗传多态性，并与 lp(a)浓度密切相关。至今已发现 apo(a)的11种多态型，组合形成66种表型。不同 apo(a)分子量表型的血清 lp(a)水平与其分子量呈负相关。低分子量 apo(a)表型与冠心病密切相关。在终末期肾脏病中，增高的血清 lp(a)水平与高分子量 apo(a)表型患者肾功能不全的发生有关。低分子量 apo(a)表型可预测终末期肾脏病患者动脉粥样硬化发生的危险性。

关键词：载体蛋白类；脂类；遗传多态性；终末期肾脏病；动脉粥样硬化

血清脂蛋白浓度及其代谢主要由载脂蛋白（ apo）所调控。目前已有大量的研究表明 apo遗传多态性与动脉粥样硬化（ aS）及血管性疾病有密切关系^[1~4]。近年来大量的观察发现，肾小球硬化与全身性 aS在生化及组织学特征方面都非常相似，其改变概括有：（1）病变区均有单核/巨噬细胞的侵入；（2）病变区细胞均有胆固醇及胆固醇酯积聚并形成泡沫细胞；（3）均有相应细胞（平滑肌细胞及肾小球系膜细胞）的增生；（4）均有细胞外基质的增生及硬化形成^[5]。心血管疾病是终末期肾脏病（ eSRD）的一个主要死亡原因。这类病人 aS的形成与其血脂紊乱有密切关系^[6]。有关 apo(a)遗传多态性与终末期肾脏病关系的研究起步较晚。

1脂蛋白（ a）的性质及组成

脂蛋白（ a）[Lp(a)]是血浆脂蛋白的一种，1963年由北欧遗传学家 berg所发现^[7]。 lp(a)为球型颗粒，直径23.5～26.0nm，分子量为4.6×10⁶～5.6×10⁶。 lp(a)在琼脂糖电泳中位于前β位置。 lp(a)包含二类 apo^[8]： apoB₁₀₀和 apo(a)；前者与 lDL的 apoB₁₀₀相同，后者是 lp(a)的特征性成分。 apo(a)中含碳水化合物很多，故又称 lp(a)糖蛋白。 lp(a)在血清中的含量分布差别极大，为0.1～3g/L以上，存在个体及种族的差异。 guytan等报告黑人 lp(a)的浓度是白人的2倍， lp(a)浓度分布在白人为高斜度曲线型非正态分布，而黑人是钟型分布^[9]。升高的 lp(a)是 aS及冠心病的独立危险因子^[10，11]。

2 apo(a)的分子生物学特点及遗传多态性

mclead等^[12]克隆出了个人 apo(a)的 cDNA序列，从而推测出其蛋白质的一级结构，发现 aop(a)分子量约为500KD,含44529个氨基酸。 apo(a)主要由一种称为 kringle的特征性结构所构成。 kringle是由80个氨基酸残基组成的，它们均富含半胱氨酸，并能形成3个内部二硫键，形成一个形状颇似丹麦蛋糕的结构，称之为“ kringle“。 kringle有多种，命名为 k_1~5。 apo(a)只含一个 k₅， k₅的一端连接有37个 k₄，第36个 k₄中含有一个额外未配对的半胱氨酸，推测此处可能是 apo(a)以二硫链与 apoB₁₀₀结合的部位。 apo(a)中的 k₄有75%～85%的氨基酸与纤维蛋白溶酶原（ pG） kringle 4的氨基酸残基相同，有共同的抗原簇，表现两者有交叉免疫反应。 pG必须经过特殊酶如组织型 pG激活物（ t-PA）或尿激酶的作用，裂解为纤溶酶才能对其底物起水解作用。 apo(a)结构上有一蛋白酶活化区，但由于其中由丝氨酸替代了 pG中的精氨酸，使其丧失了酶的功能。由于其 kringle结构与 pG相似，推测 apo(a)可能结合到象 pG受体或纤维蛋白那样的大分子上，对 pG激活为纤溶酶有抑制作用，因而使 pG不能发挥其溶解纤维蛋白凝块的作用。再加上 lp(a)颗粒携带的胆固醇结合到血管损伤部位，因此它不仅促进 aS形成，也阻碍血管内凝血块的溶解^[8，13]。

apo(a)受单一基因控制，位于第6号染色体6q26～27之间。单一基因区域有几个特殊的等位基因，代表大小不同的 apo(a)异构体^[13]。 apo(a)以分子大小/电荷互不相同的多种形式存在。 merriselt等发现 apo(a)有11种多态型，分子量为320-838KD。 apo(a)分子中的 k₄数目可在15～37之间变化，造成 apo(a)有多种不同异构体。11种含有二条不同 apo(a)多态型的组合可形成66种表型^[14]。其中最常见的6种单一多态型根据分子量（400～800KD）命名为 f、 b、 s₁、 s₂、 s₃和 s₄，这是根据它们与 apoB₁₀₀相比较的相对电泳迁移率来确定的： f较 apoB₁₀₀快， b与 apoB₁₀₀在同一位置， s慢于 apoB₁₀₀。在正常人， aS和高脂蛋白血症人群中，不同分子量表型的血清 lp(a)与其水平呈负相关，即高分子量 apo(a)表型的血清 lp(a)水平低，反之则高^[14]。大量的人群调查表明低分子量 apo(a)表型与冠心病密切相关^[11]。

3 apo(a)遗传多态性与终末期肾脏病

血 lp(a)水平在慢性肾功能衰竭、腹膜透析及血液透析（ hD）患者中均升高^[15]。慢性肾脏病患儿血清中 lp(a)水平与年龄、性别、肾脏病类型肾功能及尿蛋白的严重程度无关，但与 apo(a)的表型有关^[16]。 kronenberg研究表明在167例成人 eSRD中108例（占65%）有颈动脉粥样硬化。这108例中低分子 apo(a)表型 cBB、 bS、 bS₁、 bS₂、 bS₃、 s₁S₃、 s₁S₄及 s₂S₃明显多于无颈动脉粥样硬化的患者。多元相关分析表明年龄、心绞痛、 apo(a)表型是预测 aS程度的意义指标。 aS程度相同的 eSRD患者中，低分子量 apo(a)表型者的年龄比高分子量 apo(a)表型者低10岁。对年龄＜55岁的患者， apo(a)表型是预测 aS的最有意义的指标。有 aS的患者血 lp(a)水平明显高于无 aS的患者。血 lp(a)升高与 apo(a)表型多态性的频率分布无关，与正常对照组相比较，血 lp(a)水平只在高分子量 apo(a)表型（ s₃S₄型）之间有显著差异。而在低分子量 apo(a)表型之间无明显差异^[17]。 eSRD患者在接受肾移植后血 lp(a)浓度下降。肾移植前有高血 lp(a)水平的低分子量型（ f、 b、 s₁、 s₂）患者在肾移植后血 lp(a)无明显变化，而高分子量型（ s₃、 s₄）患者血 lp(a)在移植后有明显下降，在肾移植3周后血 lp(a)下降到正常水平^[18，19]。

在普通人群中血 lp(a)浓度比 apo(a)表型更能预测 aS危险性，而在 eSRD患者中 lp(a)水平并不能预测 aS发生的危险性，这种差异原因可作如下解释（见图）。低分子量 apo(a)表型的 eSRD患者在其发病前均有高的 lp(a)血清水平，而高分子量 apo(a)表型患者只有在肾功能不全发生后才出现血 lp(a)升高。在发生肾功能不全之前，这些肾脏病患者血清 lp(a)浓度可预测其 aS发生的危险性，因有高水平血清 lp(a)浓度者其 apo(a)表型往往是低分子量型。而在发生肾功能不全之后，高分子量 apo(a)型患者血 lp(a)水平上升到与低分子量 apo(a)型接近，此时血 lp(a)浓度就不能预测 aS危险性。低分子量 apo(a)型能够反映该型在肾功能不全发生前血 lp(a)水平，故 apo(a)表型更能预测患者 aS危险性^[17]。

在连续不卧床性腹膜透析（ cAPD）患者中并发冠心病者明显多于无冠心病患者，而后者 apo(a)表型主要为高分子量型（≥ s­₃）。在有心脏病 hD患者中 apo(a)多态性分布与对照组无显著差异，但其 s₄、 s₂表型者血 lp(a)水平明显高于同型的正常对照组。并发冠心病的 hD患者以 f、 b、 s₃型为主，未并发冠心病的 hD患者以 s₄型为主^[20]。在糖尿病肾病中血 lp(a)浓度与 apo(a)表型的分子量呈负相关。可见血清 lp(a)增高不是由低分子量 apo(a)基因调控的^[21]。

以上研究表明，在 eSRD患者中，增高的血清 lp(a)水平与高分子量 apo(a)表型患者肾功能不全的发生有关。低分子量 apo(a)表型可预测终末期肾脏病患者 aS发生的危险性。

作者简介：曾华松，男，1965年6月出生，1987年毕业于湖北医科大学。现在广州市儿童医院任内科主治医师，硕士。主要研究方向为肾脏病的基础与临床，在肾脏病脂质紊乱方面，有较深入的研究。

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