在过去一段时间里，人们认为感染性疾病，往往是单病因的，即某一种细菌可引起某一种特定的疾病。近年来人们发现大部分外科感染是多细菌混合性的。据Anderson报道^［1］：外科感染中，约85%属多细菌感染，而其中又有60%左右是需氧菌和厌氧菌混合感染。

混合感染和协同性感染是两个不同的概念。从一个感染灶中分离出两种或两种以上的菌即可称为混合感染；协同性感染则是指一个感染灶中两种或两种以上的细菌相互作用，使毒力增强，在参与菌株单独存在时不能引发同样症状。Melenery协同性坏疽就是典型的例子，这是由微需氧链球菌和金黄色葡萄球菌引起的阑尾炎病人腹壁扩散性坏死。其中任一种细菌单独都不能引起类似坏疽。

腹部手术后感染的病人有76%为需氧／厌氧菌的混合感染^［6］。甲硝唑是有效的抗厌氧菌药。临床上，口服甲硝唑常能有效预防术后感染。有研究认为，专性厌氧菌可保护混合感染中的其它细菌不被吞噬，甲硝唑消除厌氧菌后，吞噬细胞就可有效地消灭混合灶中的需氧菌，阻止感染的发生。

Brook等报道：用青霉素治疗β-溶血链球菌A组引起的甲状腺炎无效。这是因为共存的脆弱拟杆菌可产生β-内酰胺酶使抗生素活性受到了干扰。

Weistein等报道了腹腔感染中，几株肠道细菌相互作用的例子。他将明矾、硫酸钡和盲肠内容物混合后种植到兔盆腔中，动物表现出所谓“双时相反应”。第一阶段主要是由大肠杆菌引起的急性腹膜炎和败血症，有43%的动物死亡。第二阶段是未死的动物全部发生腹腔内脓肿，脓肿中最常分离到的需氧菌是大肠杆菌和肠球菌，厌氧菌是脆弱拟杆菌和多变形梭杆菌。Onderdonk进一步利用相似实验阐明细菌的协同作用。他将灭菌处理的粪便、硫酸钡和大肠杆菌、肠球菌、脆弱拟杆菌、多变形梭杆菌单独或两两组合植入兔腹膜腔内。结果表明：脓肿的形成是由于需氧菌和厌氧菌的协同作用，而动物死亡似乎只取决于大肠杆菌的量，和菌的混合无关，Rostion o D等发现，将一株厌氧菌和需氧菌一起植入动物腹膜腔后，可显著提高动物死亡率。他们特别模拟临床实际情况，设计了纤维包块模型。将纤维原和细菌一同孵育后，加入凝血酶使凝固成块，然后将这一包块埋植于兔腹膜腔中。这个模型和临床实际情况相似——内膜穿孔，细菌散落在腹膜腔中，然后迅速被纤维渗出液、移动的内脏和网膜包裹。结果显示动物10天死亡率分别为：大肠杆菌和脆弱拟杆菌混合为70%；大肠杆菌为40%；脆弱拟杆菌为0%。Rostein oD.还指出：当大肠杆菌和其他一些非致病菌混合时，也会导致死亡率升高。

Brook等对脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、需氧菌和厌氧菌的相互生长促进作用进行了研究^［8］。将厌氧菌和需氧菌两两混合，注入小鼠皮下，诱发脓肿，同时做单种菌对照。一段时间后取脓液培养，并进行菌落计数。结果表明：和单一细菌感染情况相比，在42种厌氧菌和需氧菌的组合中，31种中需氧菌的生长得到促进。可能是由于拟杆菌的存在使需氧菌免遭吞噬和细胞内杀伤，也可能是提供了某种必要的生长因子。

在皮下脓肿模型中，人们还发现了“域值效应”。当大肠杆菌和脆弱拟杆菌混合注入皮下时，任一株菌的量都不能少于某一值(10⁴脆弱拟杆菌、10³大肠杆菌)。否则，没有脓肿或坏死发生。

协同性感染的机制：

细菌协同作用的机制可表现在五个方面：①影响宿主防御功能，如抑制白细胞吞噬功能或细胞内杀伤作用；②细菌间提供必要的生长因子；③改善局部环境，以利于其它细菌的生长、繁殖；④相互作用，提高毒力；⑤改变抗生素的抗菌活性。

(1)影响宿主的防御功能：在需氧菌和厌氧菌的混合感染中，厌氧菌可以抑制白细胞对需氧菌的吞噬，从而保护共生菌，使其生长、繁殖、发挥其固有毒性。厌氧菌产生的代谢副产物可影响宿主防御功能。一些强毒力的厌氧菌还能分泌蛋白水解酶，如IgA蛋白水解酶。它能直接破坏机体第一道防线，从而为自身和其他共存菌的侵入创造条件。还有一些菌株能分泌杀白细胞素，直接杀伤白细胞。如坏死梭杆菌和化脓棒状杆菌混合感染时，坏死梭杆菌分泌杀白细胞素，保护化脓棒状杆菌免遭杀伤，而化脓棒状杆菌可为坏死梭杆菌提供必要的生长因子。这是一个非常典型的协同作用的例子。在病变部位，镜下可看到坏死梭杆菌沿感染灶周边排列，以便抵御白细胞。而化脓棒状杆菌集中在中部，为它的“保卫者”提供重要的“物质资助”^［5］。另外，拟杆菌和梭杆菌细胞壁提取的脂多糖和类脂可缩短凝血时间，使细菌栓子容易形成。细菌栓子可抵抗机体正常清除系统，且抗生素也不易进入，从而保护了自身和其它共生细菌。

(2)细菌可互相提供必要的生长因子：临床上牙龈炎病人常能分离出四种菌：产黑色素拟杆菌、类白喉杆菌及另外两株拟杆菌。将细菌两两组合后注入豚鼠皮下，若不包括产黑色素拟杆菌，24只豚鼠没有一只被感染；如包括产黑色素拟杆菌，则24只豚鼠全部出现脓肿；但将产黑色素拟杆菌单独注入皮下，并不引起感染。将牙龈渗出液喂养无菌动物后，取其粪便注入豚鼠皮下，发现加喂产黑色素拟杆菌的粪便能使感染率由0%提高到80%。这是因为产黑色素拟杆菌生长时需要维生素-K，这一生长因子可以由许多定居在口中的菌株产生。所以只有和另外的菌株，如类白喉杆菌混合才能诱发脓肿，类白喉杆菌本身是不致病的。

(3)改善局部环境，以利于其他共生菌的生长和繁殖：需氧/厌氧菌的混合感染，往往是需氧菌先生长，消耗氧气，降低局部氧分压，为厌氧菌的生存创造了适合环境，然后厌氧菌才能生长。如在大肠杆菌和脆弱拟杆菌引起的腹部感染中，起初的腹膜炎阶段主要是大肠杆菌，7天之后，局部氧化还原电势降到-117mv后，菌群转变为大肠杆菌和脆弱拟杆菌共存。低的氧化还原电势还可使白细胞的氧化功能及胞内杀伤功能受到抑制。另外，细菌的生长，还可改变局部pH值或血流动力学。如厌氧菌的代谢产物短链脂肪酸可使pH值降低。低的pH值影响白细胞吞噬功能，还使抗生素活性受到了影响。

(4)提高共生菌的毒力：在混合感染中有一些细菌能产生胞外酶，如产黑色拟杆菌能产生胶原酶，破坏结缔组织，并释放大量氨，溶解粘膜上皮细胞。拟杆菌属以及金黄色葡萄球菌等能产生透明质酸酶、神经氨酸酶、纤维蛋白酶、磷脂酶A等。这些酶发挥作用，破坏正常组织，使其它菌更易于侵入机体内部，发挥毒性作用。

(5)其他细菌的存在干扰了抗生素的作用：对某一细菌有效的抗生素，在其它菌混合存在的条件下，可能会变得无效或效果甚微。Heizmem等^［6］在体外通过肉汤稀释法检测了氨苄青霉素，氨苄青霉素+亚胺硫霉素，氨苄青霉素+甲硝唑对拟杆菌属、粪链球菌、大肠杆菌单独或两两联合情况下的最小抑菌浓度(MIC)。结果表明：当脆弱拟杆菌和大肠杆菌联合时，氨苄青霉素最小抑菌浓度较脆弱拟杆菌单独存在时提高16倍，但氨苄青霉素+亚胺硫霉素仅提高2倍。当粪链球菌和脆弱拟杆菌联合时，氨苄青霉素的最小抑菌浓度较粪链球菌单独存在提高8倍，甲硝唑对脆弱拟杆菌提高了64倍。但加入亚胺硫霉素后，氨苄青霉素对脆弱拟杆菌的抑菌功能得到恢复。

在混合感染中，细菌对抗生素的敏感性发生的变化，可能是因为：

(1)抗生素被酶降解。许多细菌能够产生降解抗生素的酶。如金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等能产生β-内酰胺酶，水解β-内酰胺键；脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌能产生氯霉素乙酰转移酶、氨基糖苷水解酶，使该类药物失活。当敏感菌和这些菌混合时，抗生素被降解，敏感菌得到有效保护。所以，目前常用β-内酰胺酶抑制剂-亚氨硫霉素和青霉素联合使用，收到了良好效果。

(2)改变了病变部位特殊的微环境，影响抗生素作用的发挥。厌氧菌和需氧菌混合感染时，局部氧化还原电势可降到约-400mv。有许多抗生素是通过细胞需氧转运系统进入细菌的，如氨基苷类抗生素和璜胺增效剂-璜胺甲噻二唑。故低氧化还原电势下，该类抗生素通透性几乎为零。此时，对需氧菌的抗菌活性根本不能发挥^［2］。

(3)耐药质粒的传播。细菌间耐药性的传播，已成为临床面临的一大问题。而细菌的混合存在，为这种传播创造了优良的条件。

厌氧菌和需氧菌的混合感染在临床上非常普遍，混合感染是协同作用的前提和条件，厌氧菌和需氧菌的混合感染就是最常见的细菌协同感染的例子。细菌混合共存，其中一些菌能抵御或破坏宿主的防御系统，使共生菌得到保护；一些菌则能为共生菌提供必要的营养物质；还有一些菌能提高共生菌毒力、或创造适宜的条件以利于其它菌毒性的发挥；更重要的是，混合感染常使抗生素活性受到干扰，体外抗生素敏感性实验常不能反应混合感染灶中的实际情况。因此，细菌间的协同作用使一些混合感染症状奇特、病情险恶、久治不愈，给病人带来极大的痛苦，给家属和社会带来沉重的负担。但是，有关细菌间的协同机制尚不完全清楚，这方面问题的解决，将为临床治疗提供理论指导。

参考文献

1陈易人，李德春等。厌氧菌感染的诊治问题。实用外科杂志。1989；9(1)：7

2Francis P Tally.Factors affecting the choice of antibiotics in mixed infection.Journal of Antimicrogial Chemotherapy.1988;22(suppl):87-100

3Brook I,Bacteriology of chronic maxillary sinusotis in adults.Ann-Otol-Rhi