国外医学遗传学分册1999年第22卷第2期

河北省人民医院（石家庄050051）

孙继勇综述苏业璞审校

提要 越来越多的证据表明遗传因素是脑卒中发病的重要危险因素，流行病学研究表明脑卒中具有表型异质性；脑卒中的许多危险因素都具有遗传性。本文概括总结了近来已有的脑卒中发病具有遗传背景的证据，并对脑卒中遗传学特征的研究结果进行了讨论。

关键词：脑卒中；遗传因素；环境因素

最近越来越多的证据表明，遗传因素在脑卒中和其它心脑血管疾病发病中起重要作用。由于脑卒中是由多种疾病引起的一种复杂临床综合征，各种疾病又有不同的危险因素，因此研究脑卒中的遗传学特征难度很大。除了报道仅有的几例有脑卒中表现的遗传性疾病外，很少有研究脑卒中的遗传学标志或分子遗传因素参与脑卒中发病的证据，并对脑卒中的遗传学研究结果进行讨论。

一、脑卒中的表型异质性

脑卒中包括三种类型的脑血管源性疾病：珠网膜下腔出血（ sAH）、脑出血（ iCH）和脑梗塞，已知的脑卒中危险因素在不同的脑卒中类型中发挥不同作用。吸烟可引起脑梗塞和动脉瘤性 sAH发病率上升，而高血压可增加脑梗塞和原发性脑出血的危险。酗酒可以明显地提高原发性 iCH和 sAH的发病率，但对脑梗塞的影响并不明显。最近研究表明，糖尿病与脑梗塞发病有关，但与脑出血关系不大。血清胆固醇水平升高可增加脑梗塞的发病机会，而低胆固醇水平能增加脑出血的机会。低水平载脂蛋白 e与脑梗塞高度相关，对于高水平的血清脂蛋白 a、中密度脂蛋白和低 hDL胆固醇情况也是如此^[1]。

二、脑卒中危险因素的遗传性

流行病学调查研究表明，血钠水平与高血压存在明显相关性，但关于食盐量与高血压的相关性一直不能肯定。 weinberger等发现51%的高血压患者对食盐敏感，在讲食过量的食盐后血压升高，当改为低盐饮食后血压水平下降。食盐敏感性与钠外排有关，在一项比较有/无高血压家族史的个体的食盐敏感性的研究中发现，有高血压家族史的个体在进食大量的食盐后，尿钠并不出现明显改变，而血压却出现明显升高，无家族史的个体并不如此^[2]。另一项针对孪生子的研究也支持尿钠排出与血压改变均受遗传影响。在另一研究中，对食盐敏感的病人有高血压家族史的较之无家族史的多2.5倍^[2,3]。各种脂类或脂蛋白代谢异常与心血管疾病的发生有关，家族性低α-脂蛋白血症是一种常染色体显性遗传疾病，其与先心病和脑卒中的发病相关。另外象其它遗传性疾病如家族性高胆固醇血症、Ⅱ型或Ⅲ型高脂蛋白血症和 tangier氏病也与动脉粥样硬化和脑卒中发病相关。

最近血中总高胱氨酸（ homocysteine）水平升高作为动脉粥样硬化性脑血管疾病的一项危险因素越来越受到重视。经典的高胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传病，原因是由于缺乏一种将蛋氨酸转化为半胱氨酸的代谢酶所致。有几项研究表明总高胱氨酸水平升高是脑卒中的独立危险因素。最近研究表明血中总高胱氨酸浓度每升高5μ mol/L，脑血管疾病发病机会就会升高50%^[4]。

纤维蛋白原是一种急性期反应蛋白，在多种损伤、炎症和吸烟时会有所升高。遗传学研究表明，β-纤维蛋白原的基因启动子区的几个碱基的改变就会使血浆纤维蛋白原水平升高。遗传性凝血功能障碍象 c蛋白（ protein c）缺乏、 s蛋白（ protein s）缺乏和抗凝血酶Ⅲ缺乏与静脉血栓和肺栓塞有关，但和动脉性血栓形成的关系目前尚无定论。有家族性血栓形成倾向的病人其活化 c蛋白（ activated protein C, APC）的抗凝作用减弱，活化 c蛋白在大多数病例发生了 arg506→ gu基因突变，这种改变以显性遗传方式进行遗传。活化 c蛋白抵抗是静脉血栓形成的主要原因，但与颅内动脉瘤的关系一直不太清楚。

三、脑卒中的遗传学特征研究

目前关于脑卒中的遗传学特征仍知之甚少，过去这方面的研究基本上可分为两大类：一类是对有脑卒中症状的遗传性疾病的研究；另一类是对脑卒中本身的遗传学特征进行的研究。最近研究较多的有脑卒中症状的遗传性疾病有： cADASIL综合征， mELAS综合征和 sneddon’s综合征。 cADASIL综合征以常染色体显性方式遗传，最近这一疾病的相关基因被定位于19q12。其临床特征为：没有高血压病史，频发的皮质下脑梗塞，在中年早期发病，最终导致痴呆。1970年日本报道了一种类似的疾病，可能以常染色体隐性方式遗传，脑血管病变是其主要表现，伴之以皮肤衰老的病理改变。上述两种情况的脑血管改变可能并不一要。最近又有报道称发现了又一 cADASIL综合征表型^[5]。其主要临床表现为偏头痛和心理障碍。进一步研究发现导致其发病的基因座位在19号染色体，并且和 cADASIL综合征的相关基因在同一区域。这一表型被称之为 cADASILM，以区别于其它的表型。 mELAS综合征是一种侵犯细胞线粒体的病变，临床表现为脑卒中样脑病和乳酸性酸中毒^[6]。大部分病人在线粒体 dNA的3243位点有 a→ g点突变。但大部分 mALAS综合征病人没有家族史，故其点突变可能是由于后天自发性形成的。 sneddon’s综合征表现为脑卒中和网状青斑样皮疹，其脑卒中病理改变与一种抗磷脂抗体有关^[7]。

1986年首次报道囊性动脉瘤与 hLA抗原有关，作者称动脉瘤病人 cw3频率下降，而 b7、 b21、 b27、 cw2、 bfS和 dR2频率升高。但随后 norrgard等的研究结果并不与此一致，他发现只有 a和 b两类抗原的频率改变，并发现存在 a28的频率升高。 schievink等研究了32例动脉瘤病人并未发现 dR2频率升高。 mellergard等在一动脉瘤病人的15个亲属中发现有 b7、 dR2和 cw2频率升高。在另一病例对照研究中，4例特发型儿童期缺血性脑卒中病人均出现 b51基因表达，而对照组均无此标志物出现，这说明这一疾病是有遗传基础的^[8]。

载脂蛋白 e（ apolipoprotein e）基因多态性与缺血性脑卒中的发病明显相关，是脑血管性疾病的易感基因已得到证实，但是其 e4还是 e3等位基因与脑卒中联系更为密切尚有争议^[9]。但 e4基因在缺血性心血管疾病和晚发型 alzheimer氏病中频率明显升高^[10]，这些均提示有望将载脂蛋白 e作为一种遗传学标志物用于脑卒中诊治的监控。

血管紧张素转换酶（ angiotensin-converting enzyme,ACE）基因的 dD亚型与心肌缺血明显相关， dD型的血浆 aCE水平与血压是正相关的，而 dD型在Ⅱ型糖尿病患者频率较高，尤其是伴高血压患者。这些均提示 aCE基因多态性可能与脑卒中有关。最近一项研究表明 dD亚型确实会增加脑血管病的发病机会，尤其是腔隙性脑梗塞^[11]。 dD型对于腔隙性脑梗塞而言比数比为5.6，去除其它危险因素的影响后为4.4，仍有统计意义。 margaglione等^[12]研究了101例有脑卒中家族史的个体和109例无家族史的个体的 aCE基因多态性，结果 dD型在有家族史的个体出现机会明显较之无家族史的个体为高（ rR=1.6）。最近的研究表明 aCE基因多态性是通过调节内皮细胞依赖的血管收缩功能从而发挥血压调节作用的^[13]。

已有报道称血管紧张素原（ angiotensiongen,AGT）基因的235位点的 m→ t点突变与高血压、产前子癫和Ⅱ型糖尿病相关^[14]，但 barley等^[15]却没有发现 aCT多态性与一过性脑缺血发作（ tIA）或脑梗塞的发病有什么关系，他们研究了 aGT多态性和脑血管病、动脉瘤和高血压的关系。

四、结论

从以上的讨论可以得出如下的结论：由于 sAH的遗传学背景与其它类型的急性脑卒中存在很大不同，应单独对 sAH进行研究。尽管 iCH和脑梗塞的遗传学背景可能存在差异，但在研究它们的遗传学特征时都应考虑到高血压这一重要的危险因素。脑卒中是由多种遗传和环境因素共同作用导致一类极其复杂的疾病，目前已知的大部分相关基因除直接影响脑卒中的发病外，还通过影响脑卒中和动脉粥样硬化的危险因素而间接地起作用。为进一步有效筛选脑卒中的候选基因，应采用更先进的技术，如在脑卒中多发家族进行基因组扫描。而且还应对基因环境因素之间的相互作用作进一步的研究。

对考文献

1 Rastenyte D et al.J Neurol sci,1998;153:132

2 Widgren BR et al.Am J hypertens,1991;4:570

3 Textor SC,Tumer sT.Hypertension,1991;17:982

4 Boushey CJ et al.J Am Med assoc,1995;274:1049

5 Verin M et al.J Neurol neurosurg Psychitry,1995;59:579

6 DeGraba TJ,Penix L.Curr Opin neurol,1995;8:24

7 Tourbah A et al.Arch neurology,1997;57:53

8 Mintz M et al.Ann neurol,1992;31:675

9 Margaglione M et al.Stroke,1998;29:399

10 Albert H et al.Lancet,1997;349:151

11 Sharma P et al.J Hum hypertens,1994;8:645

12 Perticone F et al.Hypertension,1998;31:900

13 Margaglione M et al.Arterioseler Thromb Vase Biol,1996;16:304