中华儿科杂志

CHINESE JOURNAL OF PEDIATRICS

1999年第37卷第4期Volume37No.4 1999

杨霁云

关键词：高钙尿症 低分子量蛋白尿

高钙尿症受到国内儿科临床工作者的重视已逾10年^［1］，对常伴血尿的特发性高钙尿症（IH）的诊断、临床表现及治疗已有不少报告，临床工作者已将IH列为非肾小球性血尿的重要原因之一。 随着临床医学及有关基础医学的发展，近年注意到一组伴低分子量蛋白尿的高钙尿症。其中相当一部分可发展至肾功能衰竭（简称肾衰），且均有氯离子通道基因CLCN-5的突变。今结合文献介绍于下。

(一)表现为伴低分子量蛋白尿的高钙尿症的几个临床综合征

1. Dent病：1964年Dent和Friedman报告2例英国男孩有肾小管功能障碍，表现为肾小管性蛋白尿、氨基酸尿、高尿钙，但尿酸化功能正常。其后1990和1994年Wrong O及其同事对之进行随访并研究了其他患者，注意到这类患者可发生肾石、肾衰，并命名为Dent病^［2］，他们除注意到患者可进展到肾衰外，并首次强调了此征中低分子量蛋白尿。本征有显著的男性受累倾向，而女性携带者虽有低分子量蛋白尿，半数有高尿钙但多无明显症状。此外受累男性中约1/3有佝偻病。

2.X-连锁隐性肾石病：1991年、1998年，Frymore、Scheinman等连续报告纽约州一大家族6代共162人的情况^［3，4］，其主要临床表现为尿中溶质丢失（全部患者都有高尿钙）、低分子量蛋白尿，此外，还可有糖尿、氨基酸尿、尿中磷、钾、尿酸排出等，提示近端肾小管功能不良，部分患者有肾石、肾钙质沉着和进行性肾衰。有些患者于1岁内已有蛋白尿和镜下血尿。肾石在有些病人早在3～6岁已发生，有些则迟至成年期，结石常由草酸钙、磷酸钙组成。该病仅男性受累，女性携带者除轻度尿生化异常外，无临床症状^［5］。作者对该家系6代162人的分析显示为X-连锁隐性遗传，并名之为X-连锁隐性遗传性肾石伴肾衰（XRN）。其后又陆续有病例报告，迄今北美共有11个家系报告，在全部受累的30例男孩表现为有血尿、蛋白尿（开始主为低分子量者）、高尿钙、肾钙质沉着或肾石，家族史均显示外祖父有肾石和终末期肾衰^［4］，其中1例肾移植后12年肾功能良好，X线无肾钙质沉着，也提示本身之缺陷是在肾小管本身而不是全身性改变。

3.X-连锁隐性遗传性低磷血症性佝偻病：1992年Zocsali EG等首先自意大利报告，一家族中5例男性患者表现有佝偻病、骨软化症、低磷血症、磷酸盐回吸收之肾阈下降，但他们与X-连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病（HYP）不同，即本症患者有高尿钙、和1，25（OH）₂ D增高和蛋白尿，还发生肾钙化和进展至肾衰。此外本症中女性携带者均无低磷血症，除高尿钙外，其余生化检查正常。且现知HYP基因定位于X染色体短臂Xp 22.1，而本病则定位于Xp 11.22，此位亦为Dent病和XRN基因所在部位。这些患者在刚进入成年时已发生肾钙质沉着伴进行性肾衰。其后法国也报告有类似病例。该家族中受累的4例男性患者都显示佝偻病、低分子量蛋白尿^［4］。

4.低分子量蛋白尿伴高尿钙和肾钙质沉着：自1974年后日本在学龄儿童、后又在学龄前儿童中每年进行尿筛查，故80年代已有一些无症状低分子量蛋白尿病例的报告，这些小儿均系男性且表现有镜下血尿、糖尿、氨基酸尿和低磷血症。直到1995年Igarashi等才首先报告此征中有高尿钙^［6］。该作者报告6个家庭中有7例患儿（其中男孩6人），均有肾钙质沉着和高尿钙，另一女孩无肾钙质沉着。全部患儿都有尿浓缩功能轻度受累，2例有氨基酸尿、2例糖尿。1997进一步报告此类日本患儿是由于发现氯通道基因（CLCN5）突变^［7］。 这些经尿筛查而发现的小于14岁的无症状患者血肌酐测定多属正常。

（二）本组高钙尿症之共同临床特点

1.高尿钙：在成人尿钙多为中度增高［4～6 mg/（kg^.d）］，小儿常更高，有达10 mg/(kg^.d)者。在应用双氢克尿噻时虽常并不能降至正常，但多可改善。患者空腹时已有半数尿钙增高，如给以口服钙负荷则100%尿钙增高。这些患者血中甲状旁腺激素下降，而血中1，25（OH）₂ D水平常高于正常。

2.蛋白尿：多数成人病例尿蛋白每日0.5～2.0 g，小儿一般＜1 g，其中50%～70%为分子量＜40 000的低分子量蛋白。虽也可有白蛋白排出，但不达到肾病水平，一般认为这是继于小管间质病变的肾小球损伤所致。受累的男性患者尿中β₂微球蛋白排出可逾于正常的100～300倍，视醇-结合蛋白甚至达1 000～3 000倍，女性携带者一般仅中度增高。虽然低分子量蛋白尿可以是多种肾小管间质病的非特异表现，但在本症中为一早期常见之表现，并可作为筛查本症的有用指标之一。

3.其他近端小管功能改变：部分患者还有氨基酸尿、糖尿（可间断出现）、尿中失磷、失钾者，但未见钠回吸收的异常。

4.许多患者包括儿童常有中度多尿和对加压素的相对抵抗现象。多尿并非由于溶质利尿，也与是否有低钾血症无关，而与肾功能不全或肾钙质沉积相关。后者还可致代谢性酸中毒和酸负荷后尿酸化障碍。

5.肾功能衰竭：本病中发生肾衰之情况不一，有些已于儿童期发生，20～30岁时已进入终末期改变；但也可进入老年时仅中度肾功能受累。发生肾衰之原因尚未完全阐明，曾分别从肾钙质沉着及组织学改变两方面进行探索。本症中肾钙质沉着是10岁后常见之表现，偶也见于更年幼者，沉着主见于肾髓质部分，但其严重性与肾功能不全未发现直接相关。病理学本征所见为非特异的局灶性肾小管萎缩、间质纤维化、伴肾小球不同程度的硬化，有些小球肥大，而无明显炎症改变，电镜下基膜正常。免疫荧光为阴性。目前文献中至少已有9例行肾移植术，有长达12年随访病例，移植肾上均未发现肾石或肾钙质沉着。至于移植后低分子量蛋白尿或氨基酸尿则可能仅系非特异的移植排异反应或其本身肾之残余功能紊乱的表现。

6.其他：在1/3的Dent病患者和意、法报告的X-连锁隐性遗传低磷血症性佝偻病中有佝偻病表现，其原因尚不详。

7.家族史：呈X-连锁隐性遗传方式，显著的男性受累倾向，女性多无临床表现仅部分呈尿生化异常。

（三）基因水平的研究

这一组病征的共同点均有氯离子通道基因CLCN-5的突变^{［3，4，8］}。所谓离子通道是细胞膜上的一种跨膜糖蛋白，它构成膜上的特殊的亲水性孔道，其开放时可有选择地让某种离子通过膜而顺其电化学梯度进行被动转运，并产生膜电流。离子通道的开放和关闭的调控或为受体控制性（receptor-operated），或为电压依赖性（voltage-dependent），即电压门控性（voltage-gated）。现知有三类氯离子通道，一为甘氨酸和GABA受体调控的通道，二为囊性纤维性变跨膜传导调节因子（CFTR），三为CLC氯通道家族。CLC氯通道包括CLC 1， 2，3，4，5，6，7和CLC-Ka和CLC-Kb，它们广泛分布于多种细胞。在跨上皮转运上起重要作用，并且控制神经和肌肉的兴奋和细胞容积。CLC蛋白有13个亲水区，其中11个是膜内的，D4和D13则分别位于细胞膜的外侧和内侧^［8］。

前述4种病征均有氯离子通道基因CLCN-5的突变，但突变部位及方式不一，如Dent病其突变为W279X、R648X、L200R、S520P，2个小缺失（microdeletion）和2个供者剪切位点（donor splice site）突变；XRN则为R704X和G506突变；X-连锁低磷血症性佝偻病为S244L突变；低分子量蛋白尿伴高尿钙性肾石症为W279X、R280P、W343X和Δ695fs→699stop的突变或框架移位（frame shift）^［8］。

1998年Scheinman^［4］汇总已发表的此类病征，其CLCN 5突变有18种，其中错义突变8种、无义突变5种、插入1种，剪切位点突变2种、缺失2种。由于CLCN-5突变而致的碱基改变、氨基酸改变及其表型也都已明确。

前述的4类综合征虽都属CLCN-5的突变，也有大致相似的临床表现，但表型也有些差别，例如Kelleher等^［9］指出同为Ser244Leu突变也还可表现为佝偻病、骨软化者或无骨改变两种表型，因而提出此组疾病除CLCN-5基因突变的基础外还可能有其他因素（如环境、膳食或尚未明确的基因改变）的影响。

（四） CLCN-5之突变引发低分子量蛋白尿和高钙尿症的机制研究。

鉴于大鼠中CLC-5 mRNA除肾小球和近曲小管S2段外，沿肾单位广泛分布，其分布区亦为蛋白和钙转运之节段，故氯离子通道基因之突变可能影响到后者之转运^［8，9］，并进而发生肾衰。Kelleher认为其机制类似于囊性纤维性变时发生慢性胰腺炎之情况。该病有氯离子通道之一的CFTR的改变，正常时CFTR位于胰腺腺泡细胞的胞浆膜的顶端，（apical plasma membrane, APM）他对于维持该处碱性环境非常重要，而这一碱性环境又对APM的摄粒作用（endocytosis）至为关键，如pH改变，则有GP2于该局部沉淀，并最终导致胰腺导管的梗阻扩张。肾内之TH蛋白与GP2有明显的氨基酸的同源性，在鼠中以免疫金技术也显示出TH蛋白存在于胞浆顶端和与APM融合的囊泡，故CLCN-5的突变可能改变肾小管内的PH和防止对低分子蛋白的摄粒作用，这样在小管处沉淀蛋白可造成小管的梗阻、扩张，并进而损伤了肾小管功能，在此基础上又进而发生钙的沉积和结石形成^［8