摘要 目的：研究新型Ⅲ类抗心律失常药物MS-551，即1，3二甲基-6［2- (N-2羟乙基-3-4硝苯丙氨基)乙氨基］-2，4(1H，3H)-盐酸嘧啶二酮(MS)，对麻醉犬心 肌的电生理作用和对缺血性室性心律失常的防治效果。方法：测定用药(MS 首剂0.5 mg/kg于5 min内静推，维持量0.5 mg/kg 静滴30 min)前后正常犬心肌房室不应 期，并观察MS［首剂0.3 mg/kg于5 min内静推，维持量0.5 mg/(kg*min)静滴 30 min ］对程序刺激诱发梗塞后犬缺血性室性心律失常的预防作用。结果：MS显著 延长麻醉犬心房和心室有效不应期(ms)(128.6±6.7 vs 155.7±4.8和122.9±7.5 vs 143.6±5.0，P均＜0.01)，以及QTc间期(10.4±0.4 vs 12.0±0.6) 。7只梗塞后犬中有5只经程序刺激诱发出室颤，用MS后无1例再发室颤。未见致心律失常作 用。结论：MS可考虑作为防治缺血性室性心律失常的选择用药之一，对预防 室颤具有一定意义。

中图分类号：R541.7文献标识码：A文章编号：1000- 6834(2000)03-0243-03

EFFECTS OF MS-551,A NEW CLASSⅢ ANTIARRHYTHMIC AGENT ON ISCHAEMIC VENTRICULAR ARRHYTHMIAS IN DOGS

MENG Ling, LI Xiao-ying， SHAN Chao-liang， SONG Li-gong

(Department of Geriatric Cardiology, PLA General Hospital, Beijing 100853)

ABSTRACT

Aim: MS-551，1,3-dimethyl-6-{2-［N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-nit rophenyl)propyl amino］ethylamino}-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione hydrochloride (MS),is a newly synthesized class Ⅲ antiarrhythmic agent. We observed the ele ctrophysiological effects of MS and its effects on prevention of ischaemic vent ricular arrhythmias.Methods: Eight dogs were studied by the me thod of self-paired comparison.After anaesthetized,the atrial effective refra ctory period(AERP) and the ventricular effective refractory period(VERP) were examined before and after injection of MS (0.5 mg/kg/5 min+0.5 mg/ kg/30 min i v ) by using cardiac catheters.Then, the prevention effects of MS (0.3 mg/kg/ 5 mi n+0.05 mg/kg/min ×30min iv) on ischaemic ventricular arrhythmias were observed in postinfarction dogs with the use of programmed electrical stimulation(PES) th rough epicardiac electrodes. Results:MS increased markedly both the AERP(128.6±6.7 ms vs. 155.7±4.8 ms. P＜0.01) and VERP(122.9±7.5 ms vs. 143 .6±5.0 ms, P＜0.01) and prolonged QTc (10.4±0.4 vs. 12.0±0.6) noticeab ly. The ventricular fibrillations (VF) were induced by PES successfully in five of s even postinfarction dogs. After injection of MS, however,no VF was inducible in any dog. No proarrhythmic effects (such as tosades de pointes) were observed. Conclusion: MS might be used intravenously to prevent the ischaemic v entricular arrhythmias, and that MS has the benefit effect on the prevention of VF.

KEY WORDS:MS-551;class Ⅲ antiarrhythmic agent;eff ective refractory period;ventricular arrhythmia

MS-551，1，3二甲基-6［2-(N-2羟乙基-3-4硝苯丙氨基)乙氨基］-2，4(1H，3H)- 盐酸嘧啶二酮(MS)，是近年来人工合成^［1］的一种新型Ⅲ类抗心律失常药物。国外 研究表明，MS能有效控制折返引起的快速室性心律失常^［2］，具有良好的血流动力 学特性^［3］。国内尚未见有关MS的研究报道。本实验主要通过心内导管测定MS在麻 醉犬的电生理指标；通过心外膜电极刺激，观察MS对程序刺激(programmed electrical sti mulation, PES)诱发心梗后缺血性室性心律失常的预防作用，同时监测其血药浓度，以期为 临床应用提供一定参考。

1材料和方法

1.1动物分组与实验步骤

取健康杂种犬8只，雌雄不拘，体重16～20 kg。分组采用自身前后对照。用戊巴比妥钠(30 mg/kg)静脉麻醉，气管内插管，900C呼吸机辅助呼吸。梗塞前电生理实验共8只，因在制作 心梗模型过程中死亡1 只，梗塞后PES实验共7只。第1 d，测试MS对犬心脏的电生理作用， 然后采用Harris^［4］二期法结扎冠状动脉前降支制作心肌梗塞模型；第3～5 d，测 试MS(Mitsui Pharmaceuticals,Japan)对PES诱发缺血性室性心律失常的预防作用。

1.2电生理测定

麻醉后(方法同1.1)，无菌操作经右股静脉送入2根6F四极导管，顶端分别置于右房与右室 ，起搏并记录右房右室电图；经右股动脉送入1根6F双极导管至主动脉瓣下，记录希氏束电 图。用四道生理记录仪(RM-6200型，日本 Kohden公司)同步描记体表心电图(Ⅱ导联)及心 内电图。对照用药：生理盐水0.2 ml/kg 于5 min内静注，继以2 ml/(kg.min)静滴30 min 。观察用药；MS 0.5 mg/kg 于5 min内静注，继以0.5 mg/kg静滴30 min。对照与观察用 药之间间隔20 min。测定指标：(1)QTc间期：于用药前及用药后1、3、5、10、15、30 mi n连续记录5～10个心动周期，测定QT间期。QTc=QT/RR;(2)不应期：于用药前及 用药后10～30 min，测定心房不应期(atrial effective refractory period,AERP)和心室 不应期(ventricular effective refractory period,VERP)。

1.3MS对程控刺激诱发快速室性心律失常的预防作用

梗塞后3～5 d，取存活犬7只。麻醉后(方法同1.1)，按原切口再次开胸，于左室前壁邻近 梗塞区插入二根自制不锈钢心外膜电极(直径0.1 mm)，用于输入刺激脉冲。体表心电图记 录方法同电生理测定。心室以固定周长(S1S1 250～300 ms)起搏，每8个S1后导入1个期前刺 激S2，刺激电流为2倍舒张阈，脉宽2 ms，S1S2以10 ms间期逐次递减进行舒张期扫描，同时 测定VERP。如S2未能诱发快速室性心律失常，可行S1S2S3刺激。若S1S2S3还不能诱发出室 颤(ventricular fibrillation,VF)或持续室速(sustained ventricular tachycardia,SVT) ，则给予短阵快速心室起搏，每阵10次，S1S1由300 ms开始，以10ms间期递减，直至诱发出 快速室性心律失常或出现2∶1心室起搏。以上PES在用MS前后各重复3次，除非出现VF或SVT 。一旦出现VF，立即电除颤。对照用药：生理盐水0.4 ml/kg静注，继以2 ml/min静滴。观 察用药：MS0.3 mg/kg于5 min内静注，继以0.05 mg/(kg.min)静滴。检测用药前及用药后 即刻的动脉血气。

判断标准：SVT指一连串重复性心室反应持续15 s以上，需短阵快速心室起搏终止。非持续 性室速(nonsustained ventricular tachycardia,NSVT)指5个或更多个重复性心室搏动，持 续时间不超过15 s便自行转复。不能诱发(noninducible,NI)指PES诱发不出快速室性心律失 常如VT或VF^［3］。

1.4血药浓度测定

用高效液相法(HPLC)^［5］测定MS的血药浓度。流动相为甲醇/0.1 mol/L醋酸胺，其 体积比60/40，流速1.0 ml/min，紫外检测波长270 nm。用峰面积计算血药浓度。分别于用 药前及用药后1、3、5、10、15、30 min，采取动脉血入肝素化试管，3 000 r/min离 心5 min后留取血浆，并存放于-70℃冰箱中保存直至测量。

1.5统计学方法

数据以均数±标准差(±s)表示，电生理实验采取自身配对t检验，血药浓 度测定采用直线相关与回归方法。

2结果

2.1MS对麻醉犬心肌不应期的影响

静脉应用MS显著延长麻醉犬心肌AERP(ms)(128.6±6.7 vs 155.7±4.8)和VERP(ms) (122.9±7.5 vs 143.6±5.0)，P均＜0.01，两者延长程度(ms)(27.1±6.8 vs 20.7±5.2 ，P＞0.05)无显著差异。

2.2MS血浆浓度、QTc与时间之间的变化关系

用药(MS 0.5 mg/kg于5 min内静注，继以0.5 mg/kg于30 min内静滴)后10～30 min MS血 浆浓度比较稳定(P＞0.05)，所测电生理参数具有一定可比性；用药后QTc开始延长，3 m in达高峰，以后逐渐降低并维持于一定水平(高于用药前，图1)。

Fig.1 The association of the pl asma concentration of MS and QTc with the time after MS intravenous infusion

2.3MS对PES诱发缺血心肌VF的预防作用

[ WT〗在本实验中5/7只梗塞后犬经PES诱发出VF，用药后PES未再诱发出1例VF，并显著延长梗塞区 边缘心肌ERP(ms)(139.3±4.68 vs 165.83±4.73，P＜0.01)。并且，动脉血pH( 7.39±0.45 vs 7.42±0.51) Po₂(147.8±9.6 vs 144.3±6.1)、Pco 2(41.9±3.6 vs 39.4±4.2)在用药前后无显著性差异。因此，MS［0.3mg/kg于5 min内静注，0.05 mg/(kg.min)静滴30 min］对PES诱发缺血性快速室性心律失常有预防作 用。未见致心律失常作用出现(图2)<