80年代以前的临床实践大多以经验和推论为依据，即根据某一药物对某些临床指标(不包含预后指标)或临床状态，诸如血压、血液动力学、血液生化指标(血糖、血脂等)、室性早搏或非持续性室性心动过速等的作用来推论其对疾病的治疗作用，如此的药物临床研究仅需一个或少数几个中心，入选数十至几百例病人，在数周、数月内即可完成。例如评价硝苯地平治疗高血压病的疗效，只要证明它能有效降低血压，对肝、肾、骨髓等脏器又无毒性作用，大多数病人可以耐受，就可认为它是安全有效的降压药物而推广应用。

80年代后，一些国际性大规模随机双盲、设有安慰剂或相关药物或器具对照的前瞻性临床试验结果表明，上述观察方法并不能平行一致地反映药物对临床指标及病人预后的影响，甚至对上述临床指标有显著治疗作用的药物，反而增加病人的死亡率，使预后恶化。问题还在于与以上研究结果正好相反者亦非罕见。

心律失常抑制试验(Cardiac arrhythmia suppression trail,CAST)等临床研究^［1］显示，Ⅰ类抗心律失常药物用于心肌梗死(MI)后伴有频发、复杂的室性早搏或非持续性室性心动过速的病人，虽可减少或控制心律失常的发生，但却明显增加病人猝死和死亡的风险。这种使病人预后发生恶化的危险始于用药早期，并持续存在于继续用药的过程中。氨力农和米力农等非洋地黄类正性变力药物可明显改善心力衰竭病人的血液动力学，但可增加死亡率。硝苯地平等短效的第一代钙拮抗剂曾被广泛用于治疗高血压病，甚至毫无根据地被推广用于治疗急性MI(AMI)、不稳定型心绞痛和心力衰竭，直至90年代中期人们才从病例对照研究和荟萃分析中发现与利尿剂和β-受体阻断剂相比，硝苯地平等第一代钙拮抗剂虽可有效降低血压，但可能增加病人发生MI和死亡的危险；剂量越大，这种风险的机率也越大。使用硝苯地平治疗AMI、心力衰竭，或在无β-受体阻断剂作为基础的情况下单独使用硝苯地平治疗不稳定型心绞痛是危险的。

β-受体阻断剂对MI后发生的频发复杂室性早搏或非持续性室性心动过速的作用可能不如Ⅰ类抗心律失常药物，但它却在MI的二级预防中具有重要作用，即可显著降低MI后病人的猝死率、再梗死率和总死亡率。如果仅仅鉴于β-受体阻断剂对血糖和血脂代谢的不良作用，以及对心脏有负性变力性作用，就推论β-受体阻断剂作为糖尿病合并MI病人的二级预防可能无益或有害，是没有根据的。事实上临床试验的结果正好与之相悖。糖尿病合并MI后，无论早期静脉使用β-受体阻断剂，还是之后长期口服β-受体阻断剂作为二级预防，对于降低其总死亡率与再梗死的危险程度均明显高于不合并糖尿病的MI病人；β-受体阻断剂降低MI后伴左室功能障碍病人的猝死和总死亡率的幅度也显著大于MI后不伴左室功能不良的病人。

在GISSI(Grouppo Italiano per lo studio della streptochinasi nellInfarto miocardiaco)和ISIS(International study of infarct survival)^［2］等一系列的大规模临床试验充分证实溶栓药物可显著降低ST段抬高的(大多发展为Q波MI)病人住院死亡率之后，人们又提出同样以血栓形成为发病机制的非Q波MI和不稳定型心绞痛病人是否可以从溶栓治疗获益?遗憾的是TIMI(Thromobolysis in myocardial ischemia trial)ⅢA与ⅢB^［3，4］等临床试验结果表明，组织纤溶酶原激活因子(t-PA)不但不降低死亡率，反而有增加病人恶化为MI或死亡的风险。

以上典型的临床试验充分说明，对任何一种可能对病人预后产生具有轻至中度显著性统计学意义影响的药物或治疗手段的安全有效性作出评价，必须设计和进行包括主要预后指标为终点的前瞻性多中心大规模的随机对照临床试验。大多数这类临床试验的主要终点(Primary end point)为总死亡率。这是鉴于在研究调脂药物对冠心病一级和二级预防作用的早期，曾提出疑问：这类药物虽可降低冠心病的发病与死亡，但有可能增加非冠心病或非心脏病的死亡风险，并且两结果可能互相抵销。直到近年来结束的4S(Scandinavian simvastatin survival study)^［5］、CARE(Cholesterol and recarrent events trial)^［6］、LIPID(Long-term intervention with provastatin in ischemic disease)^［7］等一系列使用Statin类调脂药物进行冠心病预防的试验结果证实这类药物不但能降低冠心病的死亡率，而且降低总死亡率，这才最后确定了调脂药物的重要地位及其安全有效性。对于作为MI或心力衰竭病人合并恶性室性心律失常预防性用药的可达隆，其安全性和有效性也曾令人困惑，因为众多临床研究试验结果显示该药可明显降低心律失常相关的猝死，但总死亡率并无显著下降。人们由此产生了质疑：是由于观察的样本量不够大而未能显示总死亡率下降?还是可达隆增加了与心律失常无关的其他死亡?近期发表的Amiodarone trials meta analysis(ATMA)^［8］，即对胺碘酮预防性作用于MI后和心力衰竭病人的13个临床试验中的逐个病例资料进行重新分析表明：与安慰剂相比可达隆降低与心律失常相关的猝死达30%，并使总死亡率下降13%(P=0.030)。临床试验大多数采用总死亡率为主要终点还有一个原因：死因分类标准很难统一掌握。例如一例终末期心力衰竭病人由于长期使用可达隆并发肺间质纤维化，后因心律失常而猝死。对此病人的死因，不同的经治医生可能作出下列三种不同的诊断：①心力衰竭，②猝死，③可达隆的肺毒性——肺间质纤维化。

由于心脏移植的开展延长了心力衰竭病人的生命，一些评价β-受体阻断剂对心力衰竭病人预后影响的临床试验是将死亡与因心力衰竭进一步恶化需心脏移植两者联合计算而作为主要终点的；观察长效钙拮抗剂氨氯地平对心力衰竭病人预后影响的PRAISE试验是将死亡与发生心血管严重事件两者联合计算而作为主要终点之一的。

大多数试验除了主要终点外还设有数个次要终点(Secondary endpoint)。

为了获得令人信服的证据，临床试验设计多采用随机双盲和以安慰剂作为对照的方式，如在尚未知溶栓药物在AMI治疗中的地位时，GISS-I中将起病12小时以内的11 712例AMI病人随机分为两组，分别接受静脉链激酶(SK)和安慰剂治疗，结果表明三周死亡SK组显著低于安慰剂组(10.7% vs 13.0%，P=0.0002)。随访一年后SK组死亡率显著低于安慰剂组(17.2% vs 19.0%，P=0.0008)。ISIS-Ⅱ将起病24小时以内的17 187例AMI病人随机分为4组，分别接受：①单一SK，②单一阿司匹林，③阿司匹林与SK联合使用和④双安慰剂治疗。试验的结果表明五周死亡率SK组显著低于安慰剂组(9.2% vs 12.0%,P＜0.00001);阿司匹林组明显低于安慰剂组(9.4% vs 11.8%,P=0.00001);联合使用SK与阿司匹林组显著低于单一应用SK或阿司匹林的病人(8.0% vs 13.2%)。这一试验奠定了AMI早期治疗的基石——凡无溶栓药物和阿司匹林禁忌的AMI病人都应尽早联合使用此两种药物治疗。在GISSI-Ⅱ与ISIS-Ⅱ结果公布之后，有关溶栓治疗AMI的临床试验无论从科学性还是医学伦理道德角度都不应再设立安慰剂对照。此后的GISSI-2和ISIS-3、GUST(Global utilization of streptokinase and t-PA for occluded coronary arteries)^［9］等试验都是不同溶栓药物(SK、t-PA和APSAC)进行比较。

循证医学(Evidence-based medicine)模式的临床试验主要关注和评价的是一些预后指标，包括总死亡率、心脑血管的重要事件(如AMI、脑卒中、猝死、心力衰竭进一步恶化而住院或需心脏移植等)对生活质量的影响，以及卫生经济学的指标(如价效比)。循证医学模式指导新药的研制：80年代以来，治疗心血管疾病的药物先后出现了溶栓药物群、“普利”(ACEI)群、“他丁”群、“沙坦”群、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa阻断剂群。循证医学模式指导广大临床医生的医疗实践：80年代以来，众多的临床试验逐一评价和再评价了治疗AMI、心力衰竭等重要心血管疾病的系列药物，不断改写了这些重要疾病的治疗指南。此外，循证医学模式对于政府的医疗卫生主管部门制定政策法规具有重要指导与参考价值，离开循证医学很难判定出一个科学合理的基本药物目录。循证医学模式的内涵就是科学治病。科学治病不但有效，而且省钱。

以CCS(Chinese cardiac study)^［10］为代表的几个临床试验表明我国临床医学研究在向循证医学模式的转变上迈出了可喜的步伐。积极宣传循证医学的概念，使之被我国广大医务工作者所接受，并成为我国药物临床研究与实践所遵循的模式，从而组织我国自己的临床试验；同时参与国际的大规模多中心试验，这将是我国在这一领域与国际接轨，走向世界的必由之路。

循证医学尚处于发展的初级阶段，仍有许多待完善之处。例如在循证医学模式指导下由于临床试验设计的科学性、设计的规模不同，其结论的可靠程度也就不同。此外，还应考虑商业背景的影响。每一临床试验都有其明确的入选与排除病人的标准，因而所得结果不宜于无限制地推广。况且在入选的病人中，还有不同的亚组。再者，临床上有待求证的问题很多，而大规模的临床试验耗时长、耗资巨大，在短期内难以解答所有的问题。在临床上治疗病人时仍存在不少“灰区”或“盲区”，需因人而异地采取相应治疗。循证医学并不排斥经验。临床医生在了解重要临床试验结果的同时，仍应注意积累经验，治疗病人需个体化。

参考文献

1Echt DS,Leibson PR,Mitchel LB,et al.Cardiac arrhythmias suppression trial.N Engl J Med,1989,321:406

2USUS-2 Collaborative group.Randomized trial of intravenous streptokinase,oral aspirin,both or neither among 17 187 cases of<