一、离子通道

心肌肌膜上与心律失常形成机制及抗心律失常药作用靶点相关的，主要是钠通道，钾通道以及钙通道，它们是电压门控通道。

Na⁺通道及Ca^2＋通道，由4个功能区域(domains)组成，相互形成共价键，由4个单一多肽链串联。K⁺通道的组成为一个四合体，每个功能部位有6个跨膜区(S₁-S₆），在S₄序列中含有带电荷氨基酸(赖氨酸/精氨酸)，组成一个跨膜电压感受压(senses)，调节S₅-S₆间的“孔穴”区。S₆的另一端肽链伸向胞内，终于-COOH,其间有核苷酸结合区，与cAMP结合使离子通道磷酸化，其开放功能增强，受磷酸化而功能增强的通道有：I_K，I_Ca，I_Cl及I_f。S₁的另一端肽链亦向胞浆内延伸，终于-NH₂。K^＋通道如I_KI，I_SK，仅有S₅-S₆或S₆，I_SK（minK)的作用可能是调控其它较大K^＋通道功能区的离子流。

二、致心律失常性与离子通道

快速性心律失常，大都是由于心肌复极过程的异常。①复极延迟，APD延长，由I_Ca(或I_Na)内流增多，引起触发性电活动，即早后电位(EAD)，及尖端扭转性室速(Tdp)，有倾向演变成室颤。②复极加速，APD缩短，易于发生折返性机制。折返机制普遍存在于各种快速性心律失常，已由心导管射频消融技术所证实。APD的长度，是各离子通道平衡的结果。I_to,I_k(I_kr,I_ks)减少，使APD延长；I_Ca·L减少，或I_K增大，均使APD缩短。跨膜内向或外向离子流改变，会导致心律失常。

三、心肌重构与离子通道

多种因子使心肌细胞肥大，表现为重构。各种高血压模型(SHR，肾性高血压，DOCA型)均使重构。心肌梗死后，非梗死区心肌重构。部分结扎腹主动脉诱发重构，以及心肌病使心肌重构等。连续给L-Thy,使大鼠形成心肌重构的模型，有心肌病属性。各类重构心肌的APD延长，有致心律失常性。

心肌重构及衰竭心脏，心肌中离子通道有很明显的改变，最明显的是钾通道。电压依赖性的钾通道主要有I_to(I_to1及I_to2)，I_k(I_kr,I_ks,I_kur)及I_kl。在组成I_to通道的mRNA家族中K_V1.2、1.4及K_V4.2、4.3……等均表达下降。I_K的表达亦下降，外向钾电流减少。APD长度不取决于单种离子流(内向或外向)的强弱，决定于众离子流的平衡结果。重构心肌APD均延长，它提示二种情况：I_to,I_K的相对减弱，或I_Ca·L(或I_Na)的相对增强，(I_Kl增强，因简化未列入下式)。APD∝(I_Ca·L·I_Na)/［I_to·I_K（I_Kr+I_Ks)］

离子流达到平衡，APD不改变。如果失衡，外向离子流小于内向离子流，APD延长。反之则APD缩短。重构心肌各部的膜电位，跨膜信息转递及脂质膜的病变有差别，离子流因而改变。兴奋冲动在病变心肌上扩布，APD会忽长忽短。APD长短不一，反映心脏复极过程的离散度。体表心脏电生理的EGC中，QTc离散度增大。复极离散度的增加，与心肌重构的程度，及病变严重性相关。复极离散度，反映心肌APD的差异。较短APD的冲动扩布到前方APD较长心肌，因在不应期内，冲动会折返。较长APD心肌，具有发生EAD的基础，可能出现触发性电活动。因此，重构心肌中，折返性冲动与触发性电活动，二者均是构成诱发严重心律失常的机制。

四、L-甲状腺素致心肌重构模型(重构+β受体激活的复合模型)

L-Thy心肌重构模型的心率明显加快，有交感神经活性加强(β-受体激活)的状态，组成致心律失常机制。此模型是心肌重构+β-受体激活，包含着双重作用。β受体激活状态，影响到跨膜信息及相应的第二信史，胞内PKA、PKC等，增强离子通道的通透性，参与致心律失常的机制。

临床心脏猝死患者诱发严重心律失常，均有交感神经活动增强的前奏。交感冲动增多，去甲肾上腺素释放增多，轰击心肌β受体，心率加快，使重构心肌中复极不均现象加剧。β受体激活使I_Ca,I_K，I_Cl,I_f通道的通透性增大。β受体激动剂，如异丙肾上腺素，是离子通道的非特异性开放剂，总效应使APD缩短，提示开放I_k的效应大于I_Ca·L通道。β受体阻断剂可认为是离子通道的非特异性阻断剂，临床试验中减少心脏猝死的效应与此有关。

L-Thy致心肌重构的模型，心肌中MDA增多，SOD下降等。结扎冠脉后梗死范围增大，均提示心肌中有缺血性损害。

钾通道改变：对脑内神经元亦有改变。脑内背侧海马CA1神经元，游离细胞全细胞钳制测离子流，引出I_A（相当于心肌中I_to)及I_K。与正常组相比，L-Thy连续用药10 d，使I_A及I_K各减少约30%，证明L-Thy长期给药造成甲亢状态神经元膜上离子通道明显病变，使CA1锥体神经元的复极过程延迟。

心肌中I_K（I_Kr及I_Ks)由全细胞膜片钳测出：L-Thy重构心脏中I_Kr很小，与正常组比较明显增加。I_ks在此重构模型中亦增强明显。+20 mV时，电流密度增加145%，慢激活时间增快4倍。此离子流与β受体的活性相关。I_Kr离子流(pA)明显增大，呈电压依赖性。在-20 mV时增大一倍，膜电位在正值时增大比例更大。I_to的电流不受β受体活性所影响，可能会减少。

钠通道改变：由于重构增加膜面积，使离子流的密度下降，I_Na密度与正常组相比，下降约27.9%(在-30 mV时)。I_Na失活时间常数τ减慢11%。I_Na的失活曲线与激活曲线相交的‘窗流’增大，亦组成L-Thy重构模型的致心律失常性的机制之一。

L-钙通道改变：在domainⅢ的S₅-S₆有维拉帕米及尼非地平的结合部。L-钙通道以α_1c为主，并与跨膜的亚单位α₂-δ及胞浆中β亚单位共同组成。核苷酸结合部主要是α_1c的S₆至-COOH的延伸部，在β亚单位上亦有较次要的结合部位。钙通道的磷酸化(核苷酸结合)部位，取决于PKA激活及其相关的锚蛋白(anchoring protein)AKAP79，使位于靠近-COOH端的第1928位的丝氨酸磷酸化。

心肌重构中I_Ca·L或二氢吡啶结合点大都无明显增加或减少。中度重构可见增强。I_Ca·L通道在重构心肌中的改变，有两大影响因素：①I_Ca·L的密度。因心肌重构增加了膜的面积而降低密度。另方面，通道的蛋白质大分子镶嵌在脂质膜中穿透其间，形成精细的空间立体构型，不但是通道的功能所必需，亦起到抛锚在脂质膜上固定作用。心肌重构常伴有心肌病变，使脂质膜降解成小分子过氧化物使膜损伤。随着病变的加重，组装于膜上的离子通道蛋白溶出，脱漏，使膜上I_Ca·L通道密度进一步下降。故而，心衰/重构的心脏中，离子通道的密度下降，成为普遍现象。②I_Ca·L通道的功能调节。I_Ca·L的功能表现为正性频率依赖的特点。频率高(或异丙肾上腺素激活β受体)I_Ca·L明显增强。

我们发现：L-甲状腺素重构使I_Ca·L增加，Ca^2＋/Mg^2＋ATP酶活性增强。胞内钙释放亦增多。L-甲状腺素使血管内皮NO释放减少，削弱血管的舒张作用及收缩作用。

五、重构心肌与先天性LQTS离子通道病变的比较

我们在先天性LQTS(长QT综合征)家属中QTc＞460 ms的一名患者及正常人群，提取淋巴球中cDNA，以SSPC(单链构象多态分析)法，对Herg基因分析及序列作定量分析。打开了所有14个内含子，发现有2个新突变点。一个突变点是上述LQTS家属成员，在2184位一个bp突破，由C→A，使密码子667位上酪氨酸→中止密码(Tyr→STOP)。出现在S₆及与-COOH之间，失去了核苷酸结合部位(492个氨基酸)，亦影响到S₆及整个肽链的立体构型。另一例新突变点见于正常人，在S₁与-NH₂之间，多插入9个bp(3个氨基酸)。离子通道功能无异常，QTc正常。另外，在正常人群中的淋巴球cDNA，还发现一例HminK基因第149位A→G的突变，使38位丝氨酸(AGT)→半胱氨酸(GGT)。HminK是组装I_ks通道的I_sk的β亚单位，QTc无改变。

先天性LQTS离子通道病变：钾通道突变。(1)Herg基因突变，组装I_kr的蛋白变异。(2)KvLQT及HminK基因突变分别使I_ks通道的蛋白变异（α-及β-亚单位)。基因突变以改变通道蛋白的一级结构为主，有高度特异性及选择性，形成点——点形式的通道蛋白病变阻塞通道，LQTS患者在肾上腺素的作用下，QTc离散度明显增大，而对正常人并无此效应。

重构心肌中离子通道的病变，有两大因素：(一)重构。又分为二：(1)离子通道的密度相对变小。(2)离子通道数量绝对减少。(二)跨膜信息的改变。重构心肌中离子通道的病变为非特异性，继发于心肌的病变。病变不局限于一种离子通道，而涉及多<