［中图分类号］ R318.04［文献标识码］ A

［文章编号］1000-4718(2000)03-0272-04

Carbon monoxide, another gaseous messenger of the body

HUANG Qiao-bing, ZHAO Ke-sen

(Dept. of Pathophysiology, First Military Medical University，Guangzhou 510515, China)

【AReview】Endogenous carbon monoxide (CO) is proposed to be an intracellular signaling molecule. As a new gaseous messenger, CO shares with nitric oxide (NO) the ability of modulating neuroendocrine function and inducing vasorelaxation, mainly by stimulating soluble guanylate cyclase and regulating the level of cGMP. This review emphasized the endogenous source of CO and the interaction of CO- and NO-generating systems. It also discussed the biological effects of CO and the underlying mechanisms.

［MeSH］Carbon monoxid; Gases; Signal transduction

气体信使（gaseous messenger）的概念来源于对一氧化氮（nitric oxide,NO）的研究。80年代人们发现气体NO可作为生理信号导致血管的扩张，后来更证明NO可产生于多种神经细胞，有神经递质的功能，因此被人们称为气体信使，与传统的神经递质相比有明显的特性。如传统的神经递质一般由神经原细胞产生，贮存在神经原囊泡内，在神经原兴奋时释放，要与靶细胞受体结合才能发挥作用。而气体信使可由多种细胞产生，不被生物膜包裹，溶解在细胞液中，可自由弥散过膜，直接与靶分子结合而发挥作用^［1］。近年来的研究证明，一氧化碳（carbon monoxide,CO） 也是机体内一种重要的化学气体信使，调节着从神经、心血管到免疫等几乎所有系统的多种生理功能，其作用可以和著名的NO相媲美。本文将就CO的内生性来源、生成调节和功能等方面作一综合讨论。

一、 CO的内生性来源

机体功能性CO的主要来源是血红素氧化酶（heme oxygenase, HO）系统，血红素被HO氧化分解为胆红素，释放铁离子，形成CO。该反应发生在细胞微粒体。

HO系统由两种成分组成^［2，3］，分别是氧应激诱导型的血红素氧化酶HO-1和组成型血红素氧化酶HO-2。HO-1和HO-2是不同基因的表达产物，在初级结构、功能调节和组织分布上几乎没有共性。

HO-1属于诱导型血红素氧化酶，是一种热休克蛋白（HSP30），不仅对金属，而且对引起氧化应激和其它病理条件的所有刺激或化合物都十分敏感。在HO-1基因的启动子区，包含有热休克因子、AP-1、NF-κB和金属调节子等调节因素的结合区域。热休克、缺血、谷胱苷肽还原酶缺失、放射病、低氧、氧中毒和细胞转运障碍及细胞因子等都可增加HO-1的表达^［4］。到目前为止，还没有发现其它的酶象HO-1那样受多种变化的自然因素的刺激。正常情况下，HO-1主要存在于血细胞代谢活跃的组织器官如脾、肝、骨髓等。炎症过程中，巨噬细胞、中性粒细胞、多型核白细胞和单核细胞等有HO-1的大量表达；应激条件下心脏和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）的HO-1也可被大量诱导表达。

HO-2属于组成型血红素氧化酶，主要分布于脑和睾丸。在脑内HO-2表达浓度最高的细胞是嗅上皮神经元，其次是海马锥体细胞层、齿状脑回和小脑的粒细胞等。按部位分析，脑部HO-2活性顺序依次为：额部皮层＜小脑=尾核＜海马=视丘下部=小阜＜小体^［5］。HO-2的表达不受氧应激等的诱导，目前已知只有肾上腺糖皮质激素(adrenal glucocorticoids,Gcs)可诱导HO-2的生成^［6］。Snyder等认为HO-2的激活依赖于蛋白激酶C（protein kinase C），脑神经元细胞兴奋后引起PKC的激活，PKC导致HO-2的磷酸化激活。

Maines等在1997年还分离纯化了一种蛋白质，认为与HO-1和HO-2同属一个家族，称之为HO-3，其功能还有待探讨^［7］。

二、CO的作用机制（信号传导过程）

CO易于与含铁血红素结合的特点既是其产生毒性作用的机制也是其发挥生理功能的基础。众所周知，气体信号分子NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase, sGC），产生环磷酸鸟苷(cGMP)而实现其功能。研究证明，CO发挥其生理调节作用的机制与NO十分相似,都是通过与sGC血红蛋白上的铁结合，激活该酶，起信使作用。尽管CO对sGC的激活机制与sGC的激活途径还没有完全吻合，仍有大量的资料支持HO系统的活性和功能与cGMP有密切关系。通过原位杂交技术发现HO-2 mRNA在脑组织中的细胞定位与sGC的细胞定位一致，这些部位恰恰是一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)表达缺乏的地方^［7,9］，而且这些细胞的cGMP含量与HO的活性直接相关^［7,10］。因此认为CO很可能就是激活sGC的气体分子。已有报道CO可增加sGC的活性^［11］，刺激组织细胞cGMP的生成并增强cGMP依赖性的生理活动^［12］。

Wang等在研究CO扩张血管平滑肌机制的过程中发现，CO还可通过高电导性钙离子依赖钾通道(Kca)的开放而发挥其生物效应。当分别阻断cGMP通路和Kca通道时，CO的扩血管作用都只被部分抑制，同时阻断cGMP通路和Kca通道时，CO扩血管的作用被完全抑制^［13］。他们的研究进一步证明，CO可以通过对Kca通道蛋白组氨酸残基的拓扑结构进行化学修饰而直接导致通道的开放，使平滑肌细胞膜超级化，从而引起血管平滑肌的舒张^［14］。Pineda等也曾报道NO和CO通过cGMP-依赖性蛋白激酶和一种非选择性的阳离子通路激活齿状脑回的神经元细胞。也有研究证明，CO可通过激活前列腺素环氧化酶和抑制细胞色素P450依赖性的单胺氧化酶的活性而发挥其生物学效应^{［15，16］}。

三、CO的生理功能

90年代初人们发现大脑中的CO生成的关键酶HO的活性几乎与脾脏相同，脾脏是血红蛋白裂解后血红素降解的主要场所，大脑却不需要大量降解血红蛋白，因此推测大脑中HO的功能肯定不仅仅是降解血红素，由此引发了一系列对HO系统产生的CO功能的研究。据目前资料，其主要功能有：

1. CO与中枢神经系统功能调节NO在神经元细胞中的功能已广为人知。但有些脑区如嗅觉受体神经元及齿状脑回处明显缺乏NOS，但HO-2的表达量和sGC都很高。脑中高表达量的HO-2显然不是为了降解血红素，其降解产物可能有重要的生理功能。随后研究发现，HO-2作用产物CO是上述脑区唯一可激活sGC的气体分子。由sGC 催化产生的cGMP的主要功能是促进蛋白磷酸化和激活cGMP-依赖性的蛋白激酶，这些cGMP-依赖性的效应在小脑海马回区域可以介导与学习过程有关的长期潜力（long term potentiation, LTP）功能。为了进一步探讨HO在神经元中的信号和功能作用，Maines等^［17］制备了一种转基因小鼠,使其神经元HO-1的表达增加。脑多个部位的神经元，如小脑、脑干和海马回都发现转基因后HO-1的免疫染色明显增多。小脑和脑干与运动行为有关，海马回与学习和记忆有关。他们观察了HO-1的过度表达对转基因动物运动行为的影响。对不同性别和年龄组的动物进行了对比研究，发现在雌性动物，其平行和垂直运动能力都明显减弱，特别是测量间隔的开始阶段其平均活动能力只有对照组的50%。HO-2过度表达的转基因的水平和垂直行为能力也减弱。这些发现与HO-系统产生的CO影响神经元活动包括运动功能的现象相符。另外，嗅神经元对气味的反应使细胞内cGMP含量明显升高，如果抑制了HO-2的活性，cGMP的水平也被抑制，提示HO-2产生的CO是导致cGMP含量增多的信号分子^［1］。还有研究证明，CO参与了癫痫发作时脑血流量的调节^［18］。

2. CO与心血管系统功能调节早在70年代末，人们在研究CO中毒机制时，就发现CO有舒张血管的效应^［19］。但直到NO的扩血管作用被广泛研究和确认以后，人们才回过头来注意CO在这方面的功能。CO的扩血管作用与NO十分相似，CO可以明显地改变血管壁的张力，是平滑肌细胞有力的舒张因子。Wang等证明内皮缺失的动脉环对CO也有扩张反应，说明这种效应可以是非内皮依赖性的，这与HO-1在血管平滑肌细胞中的广泛分布有关。在低氧时，VSMCs中含量升高的cGMP是由于SMC中HO-1 mRNA和HO-1的转录和翻译被激活。VSMCs 内cGMP含量与HO-1 mRNA的表达在时程上相一致，并可被HO阻断剂抑制，而NOS的抑制剂则不起作用^［20］。因此认为，慢性缺氧时主要是CO而不是NO 起着舒张平滑肌，扩张血管的作用。另外，内皮细胞源性的NO的扩血管作用是短暂和迅速的，而来自于平滑肌细胞的CO采用自分泌和旁分泌的方式发挥的扩血管作用则是缓慢和持久的。研究表明，在慢性缺氧时，CO可以抑制肺动脉的收缩，扩张微血管^{［21，22］}；低氧时，CO 还可以通过cGMP信号通路，抑制内皮素-1（endothelin, ET-1）和血小板衍生的的生长因子-β，从而控制血管平滑肌的增生，并下调血管内皮细胞生长因子在平滑肌细胞中的表达。失血性休克时，内源性的CO对肝脏微循环有明显的保护作用^［23］；HO/CO系统在抑制应激性高血压反应中也有重要的调节作用^［24］。

3. CO的其它效应研究还发现，CO可以通过cGMP信号通路引起豚鼠气道平滑肌的舒张^［25］，还可能通过调