摘要机体和细胞能够感受与识别环境氧浓度的改变，并将低氧信号传入细胞内调控低氧敏感基因的表达。颈动脉体Ⅰ型细胞的氧敏感离子通道能够感受氧分压的降低，通过细胞膜上离子通道的开－关来调节神经递质的释放，以调节呼吸功能。普遍认为细胞表面的氧感受器是一种血红素蛋白，能感受细胞周围环境氧浓度变化。其中辅酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase)被认为是最可能的氧感受器(oxygen sensor)。它可把细胞周围环境中的O₂转变为H₂O₂，由H₂O₂充当信使分子。氧浓度高时，H₂O₂浓度升高，低氧时则降低。通过H₂O₂浓度的变化把氧分压（PO₂）变化的信息传入细胞内，调节低氧敏感基因的表达。在低氧信号转导过程中，传统的第二信使也分别发挥重要作用。

学科分类号Q151.93; R852.11

低氧使机体及细胞的生理功能发生改变，严重时可引起一系列损伤和疾病。为适应低氧环境，生物经过长期进化，已形成一套完整的氧感受机制及在不同氧环境下的基因表达调控机制，以适应低氧环境，达到生存的目的。研究表明^［1］，机体或细胞能够对周围环境氧浓度的变化作出反应，如通过颈动脉体I型细胞的氧敏感K⁺通道或细胞表面的氧感受器——血红素蛋白（hemeprotein）感受周围氧分压（PO₂）的降低，以不同方式将低氧信号传入细胞内，引起细胞功能变化。下面对近年低氧感受及其信号转导机制研究进展做简要概述。

一、氧感受机制

（一）氧敏感离子通道对低氧的感受颈动脉体Ⅰ型细胞膜上有对氧敏感的K⁺通道。PO₂低时，该通道受到抑制，K⁺不能外流，胞内高浓度K⁺增加细胞的兴奋性，导致细胞膜除极化，产生动作电位，进而胞外大量Ca²⁺内流，引起多巴胺释放，调节呼吸频率以供给机体更多的氧（Lopez-Lopez等．1989）。

氧敏感性K⁺、Ca²⁺通道不仅存在于颈动脉体的Ⅰ型细胞，在肾上腺髓质嗜铬细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞等都存在。所以有人提出（Lopez-Barneo等．1997）： 几种氧敏感离子通道家族之间可能有内在的共性，它们可能有共同的对氧敏感的结构域。目前，对于氧敏感离子通道是如何感受PO₂变化的分子机制还不十分清楚。

（二）血红素蛋白（hemeprotein）对低氧的感受血红素蛋白是指一系列含有卟啉环配体的蛋白质，如血红蛋白、细胞色素aa₃、p₄₅₀、含细胞色素b₅₅₈的辅酶Ⅱ氧化酶等。

1.构象变化模型：血红素蛋白有类似血红蛋白的功能。O₂结合于血红素分子中央的Fe²⁺，引起Fe²⁺转位到卟啉环平面上。当O₂解离时，Fe²⁺离开卟啉环平面。血红素从氧化到还原过程中发生的构象变化影响血红素蛋白的功能。所以有人提出血红素蛋白是细胞的氧感受器^［2］ 。其证据是：（1）低氧时红细胞生成素(EPO)等低氧敏感基因表达水平显著升高，是因为环境O₂浓度低，使血红素蛋白不能结合足够的O₂，因而保持还原状态，产生低氧信号。（2）用CoCl₂及NiCL₂处理细胞，可诱导EPO及其他对低氧敏感的基因表达增加。原因是Co²⁺和Ni²⁺可以取代卟啉环中的Fe²⁺，但是Co²⁺对氧的亲和力较低，而Ni²⁺对氧没有亲和力，使血红素蛋白不能与氧结合，而保持还原构象，这样就模拟了低氧状态。（3）用去铁剂（铁络合剂）处理细胞，使许多低氧敏感基因（如EPO、VEGF、TH）表达升高，因为铁络合剂降低了游离Fe²⁺的浓度，这样合成血红素蛋白分子时Fe²⁺不足，影响了有功能的血红素蛋白的合成（包括氧感受器）。氧感受器的缺乏造成细胞缺氧状态，从而诱导了低氧敏感基因的高水平表达。（4）低氧时EPO等低氧敏感基因表达水平显著升高，但可被同时存在的一氧化碳（CO）逆转。原因是CO与血红素中的Fe²⁺有高度亲和力，使血红素蛋白处于氧化构象，细胞对低氧不敏感，从而抑制了低氧对相关基因的诱导作用。上述研究对氧感受器的性质得到初步肯定，但仍存在疑问：（1）血红素蛋白氧感受器感受氧浓度变化后，分子构象发生改变，这种构象变化的信息是如何引起下游信号的产生及转导还不清楚。（2）既然氧感受器是通过氧化-还原两种构象的改变识别环境氧浓度变化，为什么低氧时血红素蛋白合成下降引起氧感受器的缺乏会造成缺氧状态？氧感受器缺乏是通过什么机制来产生还原构象，从而模拟了低氧状态？这一点很难用上述观点来解释。所以，人们对血红素蛋白的氧感受机制以及主要是何种血红素蛋白参与氧感受，进行了广泛深入的研究。

2.信使分子模型：最近，人们普遍认为血红素蛋白氧感受器是一种含细胞色素b₅₅₈的NADPH氧化酶,它是一种膜结合蛋白，普遍存在于多种细胞中（Cross等．1990）。NADPH氧化酶可与细胞周围环境中的O₂结合，并把O₂转变为O^-₂，再生成H₂O₂ 。H₂O₂被认为是氧信号传递过程中重要的信使分子^［3］。基于这一点，人们对低氧、Co²⁺和Ni²⁺及铁离子络合剂等刺激因素对低氧敏感基因的诱导又有了新的解释：(1)低氧时，细胞周围环境的氧浓度下降，使NADPH氧化酶产生的H₂O₂的水平下降，改变了信使分子的浓度，形成低氧条件下特殊的信号转导。(2)加入Co²⁺和Ni²⁺时，它们分别取代血红素蛋白卟啉环上的Fe²⁺，含Co²⁺和Ni²⁺的血红素蛋白氧感受器产生H₂O₂的水平下降^［5］，产生了低氧信号。(3) H₂O₂产生后需经过Feton反应转变成羟自由基（OH^·）才能进行氧信号的传导，而Feton反应必有Fe²⁺参加（Fandrey等．1994）。加入Fe²⁺络合剂时使Fe²⁺浓度下降，抑制了Feton反应的进行，使OH^·产生的浓度下降，从而产生了低氧状态。(4) NO对低氧诱导的基因表达有抑制作用也有新的解释。研究表明，一氧化碳也具有生物信息分子的作用，它可直接激活鸟苷酸环化酶，引起cGMP水平升高。cGMP激活鸟苷依赖的蛋白激酶（PKG），对核蛋白磷酸化，抑制低氧敏感基因转录因子的活性，从而抑制了低氧敏感基因的表达（Y X Liu等．1998）。(5)对铁离子的功能也有新的发现，它可直接与低氧诱导因子-1（HIF-1）的α亚基结合。在HIF-1α蛋白分子上有两个结合Fe²⁺的结构域，通过Fe²⁺的氧化-还原状态来调节HIF-1α的活性（Srinivas等．1998）。

二、低氧信号转导机制

（一）H₂O₂的信使分子作用NADPH氧化酶可使环境中的氧转变为H₂O₂，H₂O₂的产生依赖于周围环境的氧浓度, 它可调控低氧敏感基因的表达。加入过量的H₂O₂，HepG₂细胞表达EPO受到抑制。而加入抗氧化物或过氧化氢酶时，则可在常氧条件下诱导EPO基因的表达（Czyzyk-Krzeska等．1997）。所以可以这样认为：常氧时细胞内H₂O₂浓度相对较高，抑制低氧敏感基因的表达。而低氧或其它金属离子等使细胞内H₂O₂浓度下降，刺激了低氧敏感基因的表达。因此，H₂O₂可能在低氧敏感基因表达中充当中间信号分子的作用。H₂O₂可通过多种机制调节细胞中的蛋白质,最后实现对基因转录的调控^［5］：

1.过氧化氢酶催化H₂O₂过程中可间接激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP的水平。而cGMP抑制低氧敏感基因的表达。低氧时H₂O₂浓度下降，使这条信号途径的活性降低。

2.谷胱甘肽过氧化物酶以还原型谷光甘肽(GSH)作为供氢体来分解H₂O₂，生成氧化型谷光甘肽(GSSG)，使细胞内GSH:GSSG的比率下降。H₂O₂与细胞内的铁离子作用，通过Feton反应，产生OH^·。OH^·和GSSG都可与蛋白质分子上的巯基相互作用，影响蛋白质构象。低氧时H₂O₂浓度下降，使OH^·的浓度随之下降，同时使GSH的浓度升高，导致蛋白质的巯基由氧化型向还原型转变，使一些转录因子（如HIF-1）的构象发生改变，激活其结合DNA的活性，促进低氧敏感基因的转录表达。

3.低氧时血红素氧合酶及一氧化氮合酶活性受到抑制，使内源性CO及NO产生量下降，调控cGMP的产生下降，从而对低氧敏感基因的抑制作用减弱（Liu等．1998）。

（二）普通第二信使分子的作用在低氧信号转导过程中，传统的笫二信使及蛋白激酶可能在不同程度上发挥作用。

1.Ca²⁺在低氧信号转导中的作用：低氧时细胞内游离钙升高，激活与钙相关的信号通路，调控一些低氧敏感基因（如酪氨酸羟化酶 TH）转录增加。加入IP₃抑制剂(Wortmannin) ，对低氧诱导的基因表达水平没有影响。表明在低氧信号转导过程中，不需要胞内钙库释放钙离子。如果使用无钙培养基，则能完全阻断低氧诱导的TH表达上调（Raymond等．1997）。我们实验室<