摘要近年的研究结果更新了对心力衰竭形成机制的理解，已认识到心肌细胞凋亡的程度是影响急性心肌梗塞面积大小的重要因素，在梗塞后的重塑期则决定着向心力衰竭转化的速度。在慢性压力/容积超负荷引起的代偿性心肌肥厚向心力衰竭转化过程中，心肌细胞凋亡虽只起部分作用，但是这种作用却是关键性的。所以，在缺血-再灌注与代偿性心肌肥厚条件下，亟待探明诱导心肌细胞凋亡的因素和其信号转导通路，这有助于寻找预防心力衰竭形成的新方法。

学科分类号R541．6；Q25

1972年Kerr等描述了一种新的细胞死亡形式——细胞程序化死亡或凋亡。细胞凋亡以细胞皱缩、膜泡状化、染色体致密和DNA片断化为特征。与细胞坏死完全不同，细胞凋亡期间不发生炎性反应，是一个主动的、耗能性自杀过程。细胞凋亡在正常组织和器官的发育以及多种疾病的形成过程中起重要作用。

心力衰竭的特征是心功能进行性降低，其机制目前仍不清楚，现在一般依据两种假说探讨其机制。一种观点认为在病理条件下，心肌发生代偿性反应，同时诱发了某种“恶性循环”，从而使心功能从增强转向逐渐衰退；另一种观点则认为在心肌梗塞和代偿性肥厚心脏，其心肌细胞不断丧失，并被胶原纤维替代，由于收缩单元不断减少，使心功能逐步降低^［1］。近年来围绕第二种假说进行的研究越来越多，主要探讨在不同病理条件下，心肌细胞丧失的程度与原因。

一、心肌梗塞中心肌细胞凋亡的程度及其重要性

急性心肌梗塞是心力衰竭的主要病因之一，在急性期和梗塞后的重塑期，由于心肌细胞不断减少而引发心力衰竭。心肌细胞的死亡有两种形式：坏死和凋亡。那么，在心肌梗塞的心脏除心肌细胞坏死外，是否存在心肌细胞的凋亡呢？1994年Gottlieb等采用兔缺血-再灌注模型，发现单纯缺血未引起心肌细胞凋亡，只有再灌注才可引起心肌细胞凋亡。以后在缺血-再灌注的大鼠心脏发现单纯缺血也可导致心肌细胞凋亡。在急性心梗死亡病人心脏的梗塞灶周边区，亦发现存在心肌细胞凋亡^［2］。心肌细胞凋亡的发生部位主要在梗塞心肌的周边区域，远离梗塞区的心肌细胞不发生或很少发生凋亡。另外，心内膜下心肌细胞凋亡率远远高于心外膜。以上研究表明，无论是缺血还是再灌注均可在梗塞周边区引起心肌细胞凋亡。

在缺血-再灌注动物模型，心梗周边区发生凋亡的心肌细胞占总心肌细胞的8%～33%^［3］。观察心肌细胞凋亡变化的时间过程发现，缺血-再灌3～12小时，心梗周边区每百万个心肌细胞核中有155个凋亡心肌细胞核，1～2天达到最大为704个，7天为366个，一月后降至204个，在远离梗塞区仅为84个并始终保持在这一水平。另一研究也证实心肌细胞凋亡在第三天达到峰值。在人心脏的梗塞区附近也发现有12％的心肌细胞凋亡，而非梗塞区仅为1％。虽然均采用原位缺口末端标记（TUNEL）方法检测凋亡心肌细胞，但是，不同实验室所报道的结果变动范围较大，又因采用不同的定量单位，不便于比较。Kajstura等发现在缺血-再灌注2小时，有2.8×10⁶个心肌细胞凋亡，仅90000个心肌细胞坏死；在4.5小时，凋亡的心肌细胞达高峰为6.6×10⁶个；1天后，心肌细胞坏死才达高峰为1.1×10⁶个，因此，心肌细胞凋亡决定了心梗面积的大小。这些表明在心肌梗塞急性期，与心肌细胞坏死相比，在梗塞周边区，心肌细胞凋亡占主导地位。

在慢性心梗引起的心力衰竭心脏，陈旧梗塞区周边有凋亡心肌细胞存在，这些凋亡心肌细胞常常被大量的胶原纤维包裹，大约占11 ％。在导致心力衰竭的慢性缺血疾病中，如陈旧性心梗、冬眠心脏和顿抑心肌等，心肌细胞凋亡的作用亟待阐明。

目前临床上大多用血清酶学指标判断心梗急性期心肌死亡的程度。只有坏死心肌才将细胞内特异酶漏入血循环，而凋亡心肌细胞的细胞膜完整，不会导致特异酶漏出。故检测结果的准确性值得进一步研究。另一方面，目前的治疗方案一般针对防止心肌坏死面积进一步扩大而设置，对心肌细胞凋亡的防治尚未提到应有的重视程度。

由于呈TUNEL阳性的心肌细胞核与非心肌细胞核不容易区分，且心肌细胞为多核细胞，在较厚的光镜切片上不可能观察到全部的心肌细胞核，所以可能会高估发生心肌细胞凋亡的比例。最近还有研究提出相反的证据，通过用电镜观察发现，不可救治的肿胀心肌细胞核也呈TUNEL阳性，且在琼脂糖电泳上也观察到DNA“梯带”，所以对急性心梗条件下观察到的心肌细胞凋亡提出挑战^［4］。

二、心肌肥厚中心肌细胞凋亡的程度及其重要性

慢性压力/容积超负荷可由多种疾病引起，早期代偿使心脏呈向心性或离心性肥厚，晚期失代偿则表现为心力衰竭，其转化机理至今仍未探明。拉伸乳头肌(3小时内)导致凋亡心肌细胞增加21倍，非心肌细胞死亡增加2.4倍，使心肌细胞数量减少15％，肌节长度减少7％，且明显影响乳头肌的被动与主动张力。这提示心肌细胞凋亡的时间周期较短，且对心功能产生较大的影响。在整体心脏，增加后负荷的第1天，就出现了心肌细胞凋亡，第4天达到最大值，30天后恢复正常水平。从以上结果看，在压力超负荷的初期，心肌细胞凋亡似乎是对应激的短暂反应。虽然是一过性现象，但是对心肌功能却产生了明显的影响。

Li等对18月龄原发性高血压大鼠的心肌细胞凋亡进行了定量观测，发现年龄配对正常大鼠心脏平均每百万个心肌细胞核有凋亡细胞2.21个，代偿性肥厚心脏有8.05个，心力衰竭有38.92个，且心肌细胞凋亡多见于左室游离壁，特别是心内膜附近^［5］。从目前已有研究结果看，在慢性压力超负荷引起肥厚或心力衰竭的心脏，虽然心肌细胞凋亡可能是引起心脏质量降低或心室壁变薄的原因，但是，由于心肌细胞凋亡率远远低于急性心肌梗塞的心脏，加之还存在许多悬而未决的问题，所以，在代偿性心肌肥厚向心力衰竭转化过程中，心肌细胞凋亡可能仅起部分作用^［6］。

三、心肌细胞凋亡的机制

心力衰竭虽是一种由多因素诱发的疾病，但其常见诱因为缺氧/缺血-再灌注损伤与心肌肥厚。在缺血-再灌注损伤与心肌肥厚条件下，有多种因子和多条信号转导通路参与心肌细胞凋亡，但是，何种因素为主目前尚不清楚。

在缺血-再灌注条件下，氧自由基作为细胞应激刺激，可直接激活JNK与p38通路，引起心肌细胞凋亡^［7］。氧自由基还可损伤线粒体，或者使神经酰胺与细胞内Ca²⁺浓度增加，激活线粒体依赖的内源性死亡通路而引起凋亡。另外，氧自由基亦可直接引起p53表达增加，抑制Bcl-2的表达，增强Bax的表达。还有研究表明，缺氧引起培养新生大鼠心肌细胞Fas mRNA表达增加。且心梗时，血清中TNF-α浓度达到了引起心肌细胞凋亡的水平。这些提示细胞因子介导的死亡通路（Fas/Apo1通路）在缺氧条件下被激活。缺氧抑制细胞膜质子ATP酶活性，亦可诱发心肌细胞的凋亡。上述报道表明在缺氧/缺血条件下，氧自由基为主要诱导因子，有多条细胞信号转导通路参与介导心肌细胞的凋亡。

在代偿性与失代偿性肥厚心脏，引起心肌细胞凋亡可能主要经MAPKs通路。在慢性压力/容积超负荷条件下，导致心肌细胞肥大的因子，其受体大多为G蛋白偶联受体。在慢性压力/容积超负荷的早期，由于Gq的激活程度较低，经MAPKs通路引起心肌的肥大；在慢性压力/容积超负荷的晚期，由于促心肌肥厚因子的分泌增加，使Gq激活程度大大增加，引起MAPKs间以及与死亡通路间信号转导的扩散（crosstalk），引发心肌细胞凋亡。在Gq高表达的转基因小鼠，已证明了Gq激活程度与心肌细胞凋亡呈正相关^［8］。另外，慢性压力超负荷可激活MKK3，经p38-αMAPK通路引起心肌细胞凋亡。肥厚心肌ANF分泌增多，ANF与一氧化氮均可使细胞内cGMP增加，激活蛋白激酶G，进而激活caspases而引起心肌细胞凋亡。

血浆中可溶性Fas(sFas)可抑制细胞凋亡，可溶性Fas配体(sFasL)、细胞膜上的Fas配体(FasL)与Fas则引起细胞凋亡。在心力衰竭条件下，心肌细胞Fas mRNA表达增加，sFasL蛋白含量增加。心肌细胞可合成并分泌TNF-α，且细胞膜上有TNFR1存在。心力衰竭时，血浆TNF-α增加到引起心肌细胞凋亡的水平。这表明在心肌肥厚与心力衰竭条件下，细胞因子介导的死亡通路也介导心肌细胞的凋亡。但是，是心肌肥厚引起TNF-α与Fas增加，而使心肌细胞凋亡增多，从而引起心力衰竭，还是心力衰竭引起TNF-α与Fas增加，它们之间的因果关系并不清楚。另外，在心力衰竭的狗心脏，p53蛋白表达增加100％，p53与Bax启动子结合力增强，Bax蛋白表达增加52％，Bcl-2蛋白表达却减少92％。最新的研究表明，当心肌细胞gp130细胞因子受体介导的生存通路被敲除时，受到力学应激的心肌细胞极易出现凋亡，并迅速发展成为扩张性心肌病，因此，心肌细胞凋亡成为代偿性心肌肥厚转向心力衰竭的关键因素^［9］。

总之，无论在缺血/缺氧-再灌注条件下，还是在代偿性心肌肥厚条件下，多种因素和多条信号转导通路参与了心肌细胞凋亡，其机制相当复杂。

四、对心肌细胞凋亡的防治

由于引起心肌细胞凋亡的机制不清楚，对心肌细胞凋亡的防治则较为困难，针对性与目的性均较差。目前的一些防治措施主要从以下几个方面着手：(1) 抑制心肌组织中氧自由基的生成或清除氧自由基；(2) 抑制心肌组织中血管紧张素转换酶(ACE)活性；(3) 阻断或抑制介导心肌细胞凋亡的<