摘要脑的老化表现为记忆力的减退。脑老化的钙假说认为脑的老化与中枢神经系统［Ca²⁺］_i的调节机制紊乱有关，衰老可以通过多种因素导致［Ca²⁺］_i升高，影响突触传导，神经递质释放，信号转导等导致记忆障碍，本文综述了近年来的进展。

学科分类号R97; R977.9

Central Nervous System Calcium Homeostasis Imbalance and Brain Aging

FENG Zheng，ZHANG Jun-Tian

(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Peking Union Medical College (PUMC), Beijing 100050)

AbstractBrain aging is associated with a marked decline of memory. The calcium homeostasis imbalance hypothesis postulated that sustained changes in the regulation of intracellular Ca²⁺ concentration, ［Ca²⁺］_i are the major cause of brain aging .Aging may cause the increase of the ［Ca²⁺］_i through many mechanisms. These alterations would in turn affect the synaptic transduction, neurotransmitter release and signal transduction, cause memory deficit. This article reviewed the progress about this hypothesis in recent years.

Key wordsBrain aging; ［Ca²⁺］_i homeostasis; After hyperpolarization; Ca²⁺-binding protein; Protein kinase C

脑老化表现为增龄性的记忆力减退和缺失；脑老化的钙失衡假说认为，老化可引起中枢神经系统的［Ca²⁺］_i稳同调节机制的失调，神经元变性。其理论依据是老化时［Ca²⁺］_i稳态的失调和神经元的丧失。

传统的观点认为脑老化表现的认知障碍是由于神经元的丧失所致，对于一些神经变性疾病的研究，如Alzheimer's 病(AD)，有力地支持这一观点，即使只有轻微的症状，AD患者脑中就有大量的神经元丧失（Gomez-Isla. 1996）。

但是，病理条件和生理的衰老显然是不同的，多年来人们一直认为海马神经元的丧失与认知障碍密切相关，但 West (1994)等发现人海马CA1～CA3区的神经元在老年时并未丧失。在表现为空间学习障碍的老龄鼠中也发现了这一现象（Rapp等.1996）。

由此推论突触传递效能和神经元可塑性的变化可能与衰老密切相关，老龄可引起海马的神经回路和可塑性的变化。几种海马的突触可塑性是 Ca²⁺依赖性的，增龄引起的［Ca²⁺］_i稳态的失调，可以改变突触传递的阈值，易化突触的抑制，推测［Ca²⁺］_i稳态的变化与衰老和记忆障碍密切相关^［1］。

研究认为脑的老化与下列几个因素密切相关：（1）静息状态下突触体内［Ca²⁺］_i增加；（2）去极化引起的突触体内［Ca²⁺］_i大量增加；（3）去极化后Ca²⁺清除速度降低；（4）Ca²⁺转运机制障碍。

一、衰老对［Ca²⁺］_i稳态的影响

神经细胞内Ca²⁺的水平受到多种钙通道、钙泵、钙结合蛋白、线粒体和内质网钙库以及Na⁺/Ca²⁺交换系统的调节。［Ca²⁺］_i通过多种反馈机制受到调节。

（一）细胞膜Ca²⁺通道细胞膜上Ca²⁺通道可分为电压依赖型Ca²⁺通道(VOCs)，配体门控型Ca²⁺通道(ROC)和内Ca²⁺释放通道(CRC)，老化可以不同程度地影响这些通道。

1．VOCs：早期研究发现，老龄鼠脑组织尼群地平结合位点的数目明显增加，亲和力却下降了大约50％(Govoni.1985)。在表现为学习和记忆障碍的衰老加速小鼠（SAM）中却发现L-型VOCs拮抗剂PN-200-110和N型Ca²⁺通道拮抗剂海贝毒素(ω-conotoxin)结合位点显著减少（Yamada.1988)。Bangalore(1995)报道大鼠（30月龄）皮层、海马、纹状体二氢吡啶（DHP）结合位点减少，亲和力降低，但海马，纹状体的海贝毒素的结合位点减少，亲和力却增高（Bangalore.1995）。但也有报道老龄鼠纹状体和海马CA3区尼莫地平的结合位点明显增多（Araki.1997）。

近年来随着电生理技术和分子生物学技术的发展，在多种老化的神经元中发现Ca²⁺的电流可以升高，不变或降低，这种变化与单通道的电导和电压的依赖无关，却与通道分布密度的差异有关。

隔区/斜角带（MS/nDB）神经元有大量的低电压激活Ca²⁺电流（LVA ），LVA电流具有低阈值（小于-50mV）激活和迅速的电压依赖性失活的特点，如T型VOCs, 在神经元起步点活动与重复发放中起重要作用；老龄鼠LVA电流的密度增加，使得老龄神经元保持或增加对节律性的发放（rhythmical fire）和爆发冲动的反应能力，导致［Ca²⁺］_i增加，扰乱［Ca²⁺］_i稳态（Murchison.1995）。MS/nDB神经元还存在高电压激活Ca²⁺通道电流（HVA），其特点为高阈值(小于-20mV)激活，缓慢失活，其失活密切依赖于［Ca²⁺］_i浓度，包括L型和N型VOCs，老化神经元HVA增加，电流失活减慢，特别是除极末期的慢失活晚电流（slowly inactivating (late) current ）(Murchison 1996)。老龄可导致Ca²⁺通道活性增加，Ca²⁺内流增加（Campbell.1996）。

海马L-型VOCs活性呈增龄性增加，这与其功能性通道密度增加有关,老龄动物学习能力与通道的密度成反比(Thibault． 1996)。体外培养超过28天的老化海马神经元，HVA和L-型VOCs的活性逐渐增加，这与L-型VOCs密度增加有关，同时L-型VOCs α1亚单位mRNA表达增加，应用尼莫地平可以延长神经元的存活(Porter.1997)。Herman等（1998）报道，老年F344 大鼠海马CA1区L-型VOCs的α1C和α1D 亚单位的mRNA表达增加。即老化过程中Ca²⁺通道亚单位的基因/mRNA表达上调。

迟后超级化（AHP）指阵发性放电后一种能持续较长时间(1s以上)的神经细胞膜的超级化状态，是动作电位爆发之后移行的超级化电位。当去极化激活VOCs ，Ca²⁺内流使［Ca²⁺］_i浓度达到高水平时，激活外向Ca²⁺依赖性K⁺电流，这些外向电流使神经元超级化，抑制电压依赖性Ca²⁺电流，维持［Ca²⁺］_i在正常水平。这一反馈机制可以防止神经元过度兴奋(Disterhoft．1996)。

Landfiled 和Pitler（1984）最早在老龄鼠海马神经元中发现了AHP，老龄动物海马AHP的延长主要是由于Ca²⁺通过L-型Ca²⁺通道内流和/或神经元［Ca²⁺］_i水平的持续增高；Ca²⁺动作电位去极化的慢平台期（slow plateau phase）时相的延长可能可以延长AHP，在老化神经元中慢平台期延长与AHP延长在时程上一致。AHP延长可以使神经元的兴奋性降低和海马中信号转导障碍；尼莫地平可以缩短老龄所引起AHP延长，促进学习记忆。

长时程增强（LTP）是中枢神经系统可塑性的典型表现，是一种细胞和突触水平的学习模式；LTP与NMDA受体和VOCs密切相关；由于海马CA1区的L－型Ca²⁺电流增加，NMDA受体的数目减少,老龄引起突触可塑性由NMDA依赖的机制向VOCs依赖的机制的移行，表现为NMDA依赖性的LTP的振幅降低，VOCs依赖性LTP的振幅却增大。衰老过程中，L-型Ca²⁺通道活化，通过AHP抑制LTP产生，易化长时程抑制（LTD）(Norris． 1998)。L-型Ca²⁺通道阻滞剂nifedipine可以易化老龄鼠海马脑片的LTP，NMDA受体拮抗剂AP5则可阻断之。由于K⁺通道阻滞剂apamin同样可以缩短AHP，增加突触传导，推测nifedipine可能也是通过缩短AHP起作用。Ca²⁺螯合剂EGTA-AM也有增加老龄鼠场兴奋性突触后电位(fEPSPs)的作用。

2．ROCs： 离子通透型谷氨酸受体（iGluRs）介导的Ca²⁺内流与衰老密切相关；iGluRs可分为对Ca²⁺高通透性的NMDA受体和非通透性的AMPA受体。

老年人的海马和内嗅皮层NMDA受体的表达无变化，但在衰老小鼠 海马和皮层的NMDA受体和AMPA受体的表达都明显降低。老龄鼠MS/nDB神经元中AMPA诱发的锋电流增高，AMPA受体的亲和力降低，推测老龄鼠AMPA受体可能对Ca²⁺的通透性增高。这可能与基底前脑与衰老相关的神经元可塑性和兴奋性的改变有关^［2］。

3. CRC： CRC是Ca²⁺储池释放Ca²⁺进入胞质的重要环节。CRC可分为两大类，Ryanodine敏感CRC，促进Ca^2＋内流；IP₃受体通道,一些与磷脂酶(PLC)和IP₃偶联的代谢性受体的激活可导致其开放。

老龄鼠中脑和皮层Ryanodine结合位点的密度和解离常数(Kd)没有变化；但皮层的IP₃受体的密度却降低了50％（Martini1994)。老龄小鼠小脑颗粒细胞层IP₃受体密度降低，但亲和力无变化^［3］。在老龄鼠脊髓中发现<