摘要淋巴细胞自身可以表达促性腺激素释放激素（gonadorelin, GnRH）和其受体(gonadorelin receptor, GnRHR)。GnRH能促进T淋巴细胞的增殖及IL-2R的表达；也能促进B细胞的增殖分化及IgG的分泌；对早期淋巴细胞增殖分化有特别重要的作用；对NK细胞、粒细胞、巨噬细胞也有一定影响。这说明GnRH对机体细胞免疫和体液免疫均有较强的调节作用。

学科分类号R329

自从Shally和Guillemin在1971年从猪下丘脑分离出促性腺激素释放激素（GnRH）以来，人们已发现GnRH广布于神经、内分泌、生殖、消化系统中。GnRH的类似物（GnRH-analog, GnRH-a）、激活物(GnRH-agonist,GnRH-ag)及拮抗物（GnRH-antagnist,GnRH-anta）的发现，促进了GnRH的生理功能研究。GnRH已被证明是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的关键信息分子，并被引入临床应用。近年研究发现GnRH也分布于免疫系统之中，在免疫功能调节尤其是免疫系统早期发育调节中有重要作用，是神经、免疫、内分泌三大调节系统之间互相联系的信使之一。本文对GnRH免疫调节作用研究的近年进展作一概述。

一、GnRH及其受体在免疫系统中的分布

（一）GnRH广布于淋巴细胞中枢免疫器官的胸腺、骨髓，周围免疫器官的脾、淋巴结及外周血淋巴细胞上均可检测到GnRH的免疫反应阳性标记。放射免疫分析表明人外周T细胞^［1］、大鼠胸腺（Azad等，Marchetti等．1990）、脾淋巴细胞（Emanuele等．1990）、Jurkat细胞^［1］含有免疫活性和生物活性与下丘脑内一样的GnRH。用PCR或RNA SLOT BLOT技术在大鼠Nb2系细胞^［2］、脾细胞(Azad等．1990)、胸腺细胞（Maier 等．1992）、Jurkat细胞^［1］也可检到GnRH mRNA，该mRNA与下丘脑GnRH mRNA相似：（1）免疫学与生物学活性相同；（2）核苷酸序列一致；（3）转录、翻译、选择性剪切位点相似^［2］；在猪胸腺、脾、外周血的淋巴细胞中也能得到类似证据^［3］。以上资料表明免疫细胞能自身合成GnRH。人下丘脑高表达的是GnRH-I，其基因定位于染色体8p21-p11.2；而在骨髓等GnRH-II表达水平较高，其基因定位于染色体20p13^［4］。

（二）淋巴细胞表达GnRH受体（GnRHR）GnRHR是单拷贝基因，含三个外显子，两个内含子。人GnRHR mRNA转录启始位点长度为650bp，与猪、羊不同(Christine．1996)。Nb2 T细胞经催乳激素处理后同时表达GnRH和GnRHR基因^［2］。在猪胸腺、脾、外周血淋巴细胞中用PCR技术还可扩增到GnRHR cDNA^［3］。GnRH及GnRHR在免疫系统的广泛分布为GnRH可能发挥一定的免疫调节功能提供了依据。

二、GnRH的免疫调节作用

（一）GnRH能增强T淋巴细胞增殖能力致有丝分裂素刀豆素（ConA）、羟链霉素（PHD）、植物血凝素（PHA）等均可诱导T淋巴细胞增殖， 并促进T淋巴细胞GnRH的表达^［1］与转录（Mhagheghpour等．1995）。GnRH-ag显著增强Jurkat细胞的增殖能力；GnRH-anta作用相反；另外，GnRH的单抗也使Jurkat细胞增殖能力降低^［1］。ConA与GnRH共同诱导淋巴细胞增殖分化效果更明显。GnRH-anta可阻断淋巴细胞的增殖分化，也可阻断被诱导的淋巴细胞的增殖分化。这些资料表明GnRH在淋巴细胞增殖分化过程中起关键性作用，至少在其信号转导过程必不可少。值得注意的是GnRH在淋巴细胞亚群增殖分化调节中有一定的特异性。在以GnRH-ag长期治疗子宫内膜异位（endometriosis）不育患者时，以流式细胞仪分析其外周血淋巴细胞亚群发现，CD69⁺CD3⁺、CD3⁺CD25⁺、CD3⁺HLA-DR^+［4］、CD69⁺、CD3⁺CD4⁺、CD4⁺CD8⁺淋巴细胞亚群上调（Hsu等．1997）；而CD4⁺，CD25⁺T细胞下调^［6］；CD3⁺CD25⁺在外周血单核细胞（PBMC）中上调，而在腹水单核细胞（PFMC）下调（Hsu等．1997）。淋巴细胞表达GnRH也受其它因素影响，以Phorbol ester (PMA)处理GT1细胞，显著降低GnRH mRNA稳定性，半衰期从30h降到11h，提示PMA可能抑制GT1细胞的GnRH转录（Gore等．1997）。

（二）GnRH对B细胞及抗体分泌的调节新生猴经GnRH-anta和雄激素共同处理，B淋巴细胞低于正常水平，单用GnRH-anta处理效果稍弱^［5］，提示GnRH可能也促进B细胞增殖。GnRH也可直接影响免疫应答中的IgG的水平，经GnRH-anta处理的3月龄大鼠，用抗原（多次以完全福氏佐剂和BSA）刺激，血清中抗BSA的IgG抗体水平显著降低（Morale等．1991）。用GnRH-anta治疗阉割狼疮模型小鼠（SWR×NZB）可减少血清IgG总量和抗DNA抗体的量，改善存活状态；GnRH-ag则使阉割雌鼠血清抗DNA抗体和IgG总量增加(Jacobson等．1994)。但也有不同报道，Gebel等（1993）用GnRH-ag治疗重度子宫内膜异位女性不育者时，发现其IgG生成减少。

（三）GnRH对早期淋巴细胞增殖和分化有重要作用淋巴干细胞在胚胎期开始从卵黄囊迁入胸腺并迅速增殖分化，提供了足够的T细胞之后胸腺，特别是皮质部随年龄增长而萎缩。Mzrchetti等（1989）报道以GnRH-a处理大鼠，其胸腺质量和胸腺细胞GnRHR含量的年龄依赖性减小趋势可逆转，皮质部增宽，并恢复胸腺细胞对ConA刺激的增殖反应能力；这与Greenstein等（1987）的报道一致。雌性大鼠用GnRH或GnRH-a处理，胸腺和脾的质量均增加，胸腺素-a1的水平提高^［6］；GnRH-anta则有阻断作用^［2］。与胸腺相比，脾对GnRH的敏感性较差，GnRH-anta仅能部分阻断脾淋巴细胞的分裂能力^［7］。这说明GnRH可改善生理性或病理性原因引起的胸腺萎缩、GnRHR水平降低及T淋巴细胞的增殖能力降低状况。由于骨髓结构和骨髓细胞的复杂性，这方面对B细胞的研究还比较少，有人报道GnRH-ag能使成年雌兔骨髓细胞数目增加。以上资料表明GnRH对免疫系统的调节在干细胞发育阶段更为明显。

（四）对其它免疫细胞的调节一些临床资料显示GnRH对其它免疫细胞也可能有一定的作用。Braun等(1992)报道以GnRH-a治疗子宫内膜异位患者，腹水巨噬细胞毒性（以培养的hepatoma系细胞测试）增强。Hsu等(1997)报道以GnRH-ag治疗严重子宫内膜异位患者时NK细胞水平显著上调；在PFMC和PBMC中CD3⁺CD69⁺淋巴细胞亚群水平上调，NK细胞毒性增加，腹膜的细胞免疫力有所恢复^［8］。切除卵巢的大鼠微泵输入GnRH-ag后，外周血白细胞水平提高，骨髓无核细胞数目减少而有核细胞不变^［6］。但Rao等（1993）发现以GnRH-ag处理青春期前小鼠，周围淋巴组织中粒细胞减少。

三、GnRH免疫调节可能的机制

（一）GnRH对胸腺的调节主要是通过影响胸腺微环境来实现T淋巴细胞的发育依赖于适宜的胸腺微环境。Morale MC等1991年报道GnRH-anta能阻断正常GnRH的作用，使胸腺上皮细胞、巨噬细胞、单核细胞等减少，间接影响使某些细胞因子和激素不能达到正常水平，从而使胸腺微环境恶化，阻碍胸腺正常发育，使T淋巴细胞数不能达到应有的水平，机体的细胞免疫力和有T细胞参与辅助的体液免疫力因此而下降。在HPG轴和脑-胸腺-淋巴细胞轴成长的关键时期，GnRHR的阻断会损害免疫系统的发育。同样，GnRH可能影响骨髓微环境而调节B细胞的发育。

（二）GnRH的调节可能以LH和FSH为中介淋巴细胞能够合成LH、FSH等神经内分泌激素(Emanuele等．1990)，在胸腺皮质外层有LH免疫阳性细胞存在，皮质内层和髓质有FSH免疫阳性细胞的分布（Blalock等．1992）。Wang等（1994）以Feline Leukemia Virus (FeLV)诱导家猫获得性免疫缺陷综合症（FAIDS）后发现血液GnRH浓度持续降低，FSH水平降至对照的50%，LH水平降至对照的28% ；FeLV感染的未成熟淋巴细胞分化减少；出现明显的免疫抑制；其神经免疫内分泌功能紊乱次序为：下丘脑—淋巴细胞—垂体—肾上腺—性腺。该病毒的致病原因可能是FeLV影响GnRH的水平，抑制了LH、FSH的释放，阻碍了淋巴细胞的发育成熟，从而降低了免疫力，导致机体易受损害。猪淋巴细胞在GnRH或ConA刺激下，LH的分泌增加（Standaert等．1991）。GnRH的经典功能就是促进脑垂体FSH和LH的释放，在免疫组织发挥同样作用也是可能的。另外，胸腺基质网状上皮细胞具有雌激素与睾酮的受体，提示GnRH与性激素可能相互作用，也暗示了HPG轴与胸腺形成环路调节的可能性。这也有助于对其周期性的解释，Cutuli N等1991年报道GnRH的调节作用在性周期和月经周期的不同阶段有所变化，在动情前期对胸腺的调节可用更低的浓度。

（三）GnRH可调节IL-2受体（IL-2 receptor,IL-2R）的表达GnRH通过促进IL-2R的表达来辅助IL-2系统的功能。GnRH或GnRH-A可刺激大鼠胸腺和脾淋巴细胞IL-2R的表达增加；GnRH-anta则可完全逆转由GnRH诱导的IL-2R的表达，并能阻断生理性或应激性IL-2R阳性细胞的增殖反应^［7］。胚胎移植成功者以GnRH-a治疗后，CD3⁺CD25⁺、CD69⁺CD25⁺ T细胞被激活^［4］，而CD4⁺CD25⁺ T细胞会暂时受抑制（Mohagheghpour等．1995）。GnRH-a使CD3⁺CD25⁺淋巴细胞亚群在PFMC增加但在PBMC并不增加^［8］。胞质Ca²⁺不增加时，PKC对未激活的淋巴细胞增加GnRH的生成是必需的；PMA可直接激活PKC，促进淋巴细胞GnRH及IL-2R的表达，但不促进IL-2的合成（IL-2的合成需要PMA和ionomycin的共同刺激）；PKC的<