摘要慢波睡眠(SWS)是最重要的睡眠成分。近年来的研究揭示：腹外侧视前区-结节乳头核(VLPO-TMN)可能是睡眠-觉醒的中枢发生部位。基底前脑吻端前列腺素D₂（PGD₂）敏感性睡眠促进区(PGD₂-SPZ)参与睡眠的调控。PGD₂延长SWS；前列腺素E₂（PGE₂）延长觉醒，抑制SWS和快动眼睡眠(REMS)。SWS与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活动呈负相关，与生长激素的分泌呈正相关。褪黑素(melatonin)对SWS的影响与其降低体温的效应有关。白细胞介素1(IL-1）促进SWS的作用可能通过PGD₂介导。5-HT参与肿瘤坏死因子延长SWS的作用。睡眠-觉醒机制的研究进展提示，开发新型选择性延长SWS的药物，可以从以下几方面入手：PGD₂激动剂；免疫增强剂或免疫调节剂；影响5-HT系统的药物；褪黑素及生长激素等睡眠的生理性调节物质等。

学科分类号R338.63

Regulation of SWS by Hormones and Cytokines

LI Li-Hua,KU Bao-Shan

(Department of Pharmacology,Beijing Medical University,Beijing 100083)

AbstractSWS is the most important component of sleep.(1) VLPO-TMN seems to generate sleep and wakefulness.The rostral basal forebrain,which was defined as PGD₂-SPZ,may be involved in regulation of sleep.(2) PGD₂ promotes sleep,especially SWS,while PGE₂ prolongs wakefulness and depresses both SWS and REMS.(3) During SWS the activation of hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis is inhibited,while the release of growth hormone is accelerated.The soporific effects of melatonin may be attributed to its hypothermic effects.(4) Interleukin-1 prolongs sleep,especially SWS,which seems to be mediated by PGD₂.Tumor necrosis factor (TFN) may promote SWS through 5-HT and its receptor.Therefore,the development of new hypnotics,which selectively prolong SWS,might follow the following ways: PGD₂ and chemicals which act like PGD₂; immuno-regulators; substances with effects on 5-HT receptors; hormone,such as melatonin and growth hormone,which play roles in the physiological regulation on sleep-wakefulness.

Key wordsSlow wave sleep; PGD₂; PGE₂; Hormone; Cytokine

1992年作者曾提出“慢波睡眠（slow wave sleep,SWS）是最重要的睡眠成分，寻找增加SWS的药物是催眠药物开发的重要内容”的构想^［1］。当时提出这一构想的基本根椐是：SWS是大脑皮层睡眠；剥夺睡眠两天后，恢复睡眠的第一夜主要是SWS反跳，可达这一夜全部睡眠量的50％（成年人正常约为20％左右）； 正常短睡眠（4～5小时/昼夜）者，与普通睡眠（7～9小时/昼夜）者相比，SWS的百分比明显要高（前者50％以上，后者15%～20%），绝对时间也较长；SWS期间生长激素分泌达到峰值；某些严重的神经、精神疾患如焦虑、抑郁、老年性痴呆等均有SWS的减少或消失。在提出以上构想的当时，有关增加SWS物质的报道尚不多。此后我们一直密切注意着这一领域的动态，现将近年来一些有意义的进展追踪报道如下。

一、睡眠-觉醒的中枢调节机构

结节乳头核（tuberomammillary nucleus，TMN）的组胺能神经元发出轴索构成组胺能上行觉醒系统，在觉醒期间保持紧张性活动，SWS期间活动减少，REMS期间停止放电。反之，腹外侧视前区（ventrolateral preoptic，VLPO）神经元在清醒时放电频率较低，在REMS和非快动眼睡眠（NREMS）时增至两倍。已知VLPO神经元对TMN存在着GABA能神经支配^［2］。睡眠期间下丘脑后部的γ-氨基丁酸（GABA）含量增加；电刺激VLPO可引发GABA_A受体中介的TMN神经元抑制；GABA可使TMN神经元超极化和放电频率减少；向TMN内注入GABA激动剂可使视前区毁损的动物恢复睡眠。以上研究揭示，VLPO(GABA能神经元)-TMN(组胺能神经元)调控着睡眠-觉醒过程。

基底前脑吻端被称为“PGD₂敏感性睡眠促进区（PGD₂-sensitive sleep-promoting zone，PGD₂-SPZ）”。在此区的蛛网膜下腔内灌注PGD₂后，NREMS增加，同时VLPO有强烈的Fos表达，其强度与动物处死前的睡眠量呈正相关，而TMN的Fos表达强度则与睡眠量呈负相关^［3］。由此可见，基底前脑(PGD₂受体介导的神经元) 与VLPO-TMN有联系，也参与睡眠-觉醒的调节。至于不同的睡眠时相，如SWS期或REMS期，上述中枢核团或脑区之间Fos表达的差异尚未见报道。

PGD₂受体的mRNA广泛分布于软脑膜，未见于脑实质内。PGD₂灌流下丘脑后部并未促进睡眠，提示PGD₂未直接抑制TMN觉醒神经元的活动。向大鼠PGD₂-SPZ内灌注PGD₂，下丘脑处的软脑膜Fos表达最为强烈。那么，从PGD₂激动软脑膜上的受体到VLPO神经元活动增强之间的信号转导又是怎样的呢？Satoh等^［4］将选择性腺苷A_2a受体激动剂CGS21680注入PGD₂-SPZ的蛛网膜下腔，SWS和REMS呈剂量依赖性增加。预先给予腺苷A₂受体拮抗剂KF17837，可取消CGS21680的效应，也可取消向此区的蛛网膜下腔内注入PGD₂诱发SWS的效应。提示腺苷A₂受体可能中介了软脑膜PGD₂受体与VLPO-TMN之间的信号转导。

与PGD₂促进睡眠相反，PGE₂则参与觉醒。哺乳动物下丘脑可产生PGE₂。向大鼠脑室内或下丘脑注入PGE₂可明显延长觉醒，抑制SWS和REMS。室旁核（paraventricular nucleus,PVN）和下丘脑腹内侧（ventromedial hypothalamus,VMH）可能参与睡眠-觉醒的调控。用放免分析方法测量PVN和VMN之间脑区的微透析液中的PGE₂，发现清醒时含量最高，REMS时次之，SWS期间PGE₂含量最低^［5］。

二、激素与睡眠调节

夜间激素分泌与睡眠之间存在相关性。夜间睡眠的早期SWS占优势，此期也是一天当中下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis,HPA轴）分泌活动显著受抑，体内促皮质激素（ACTH）和考的松浓度最低的时期。睡眠早期特别是SWS期间，垂体-肾上腺应答受到抑制，确切原因还不清楚，可能是其它激素抑制了促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）的分泌，或下丘脑分泌了某种未知的ACTH抑制因子。夜间睡眠的后半期是REMS占优势的时期，也是一天之中HPA分泌活动最活跃的时期。生长激素释放激素（GHRH）与CRF之间的平衡，在生理和病理性睡眠调节中发挥重要作用。GHRH增加健康青年人的SWS，促进生长激素的释放，抑制考的松的释放；CRF的作用则相反。向大鼠脑室内注入CRF可剂量依赖性地缩短NREMS和REMS，延长觉醒。将IL-1与CRF先后（间隔10分钟）注入脑室内，CRF可取消IL-1延长NREMS和缩短REMS的效应，提示IL-1刺激产生的CRF可能作为一种负反馈机制，抑制IL-1的中枢及外周效应^［6］。

褪黑素（melatonin）是松果体分泌的光信号激素，在调节动物的昼夜节律和季节节律以及机体睡眠-觉醒节律方面发挥重要的作用。正常情况下,体温与睡眠按同步节律变化，睡眠期间体温下降，觉醒后体温开始缓慢回升，活动状态时达最高值。正常状态下,人体日间褪黑素水平低于检测限。日间应用褪黑素可使体温降低0.3～0.4℃。夜间给予明亮光线刺激可抑制褪黑素的分泌，使体温升高，继而给予外源性褪黑素，可逆转上述体温的变化^［7］。夜间给予可抑制褪黑素分泌的强度的光线，可致夜间睡眠量减少。外源性褪黑素对动物和人均具有快速催眠作用^［8］。以上研究结果提示，内源性褪黑素可能通过降低体温参与正常睡眠的维持。Van Den Heuvel 等^［9］发现夜间（19∶00）给予β肾上腺素受体阻断剂阿替洛尔，可使青年受试者尿中褪黑素代谢产物6s-aMT显著减少，体温升高，总的觉醒时间延长，入睡困难，睡眠之间觉醒次数增加，REMS和SWS均缩短；给予褪黑素能逆转以上效应，使之恢复到对照水平。阿替洛尔引起的青年受试者睡眠结构和质量的变化非常类似于老年人的睡眠障碍。早在1986年已证实与年龄有关的褪黑素量的下降，与夜间体温偏高之间存在相关性。褪黑素的年龄相关性下降可能是老年人睡眠质量下降，睡眠障碍增多的原因之一。适当利用褪黑素，可以改善老年人及经常面临时差变化或昼夜交替工作的人的睡眠质量。

三、细胞因子IL-1、TNF对睡眠-觉醒的影响

（一）IL-1对睡眠-觉醒的影响微生物感染、组织损伤等会导致机体代谢、免疫、内分泌、中枢神经系统进入应激状态，表现出发热、免疫功能增强、嗜睡等现象。IL-1作为一种具有多种生物学功能的细胞因子，在炎症反应、免疫反应中发挥着重要的作用，是神经-内分泌-免疫三大系统的共同语言信号。体内巨噬细胞是IL-1的主要来源，还有其它多种细胞也可以产生IL-1，如神经胶质细胞等。本研究室发现，许多免疫增强剂及免疫调节剂具有调节睡眠时相，改善睡眠质量的作用。异丙肌苷、转移因子、胞壁酰二肽等免疫增强剂在使脑内IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)分泌增加的同时，也延长了家