摘要许多证据表明α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）是一种内源性的神经免疫调节肽，可抑制发热与主要类型的实验性炎症。在人类，炎性部位的α-MSH浓度升高，感染性疾病或内毒素注射后血浆中α-MSH浓度也升高。α-MSH有拮抗前炎性细胞因子的作用，并可抑制其生成。这种抗细胞因子肽的免疫调节效应经下述途径产生：(1)直接作用于外周巨噬、单核和嗜中性粒细胞等免疫细胞上的α-MSH受体；(2)作用于脑内神经元上的α-MSH受体，进而起动下行性抗炎神经通路；(3)中枢神经系统的局部炎症由局部产生的α-MSH通过作用于中枢小胶质细胞和星形细胞而被抑制，也可由外周细胞产生的α-MSH通过脑脊液循环作用于中枢。α-MSH在中枢和外周发挥抗炎作用中与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)无直接关系，只是在其合成、释放过程中与HPA轴关系密切。α-MSH在抗炎治疗方面有良好的临床应用前景。

学科分类号Q189

黑色素细胞刺激素（melanocyte-stimulating hormone，MSH）是一种神经内分泌激素^［1］，在哺乳动物由脑垂体中间叶、前叶及包括巨噬细胞在内的其它多种外周细胞产生。MSH在鱼类、两栖类动物有使黑色素聚集的效应，在哺乳类动物使皮肤、毛发颜色变深。根据结构MSH可分为α-MSH、β-MSH和γ-MSH三种。α-MSH以往只被认为与黑色素细胞功能有关，然而近几年的研究结果表明，α-MSH还是一种内源性的神经免疫调节肽，具有抗炎性细胞因子的效应，是神经系统、免疫系统与内分泌系统之间传递信号的一种分子，在基础研究与临床治疗中都具有重要价值^［2］。

一、 分子结构及合成、释放

α-MSH是一种13肽^［1］,序列为 丝-酪-丝-蛋-谷-谷-苯丙-精-色-甘-赖-脯-缬(α-MSH［1～13］），其C端的3个氨基酸（11～13：赖-脯-缬）被认为是产生α-MSH效应的氨基酸信号序列（α-MSH［11～13］）。α-MSH的前体是前阿黑皮素（pro-opiomelanocortin，POMC），POMC主要是脑垂体中间叶细胞和前叶的促肾上腺皮质细胞均可合成的一种大分子前体蛋白去掉信号肽后形成的。POMC也可以在下丘脑及神经系统其它部位、胃肠道、肺、胎盘和皮肤中形成。在垂体前叶的促肾上腺皮质细胞中，POMC水解成ACTH、β-促脂解素（β-LPH）、β-内啡肽和γ-MSH，ACTH在酶的作用下可继续降解为α-MSH，α-MSH就是ACTH分子的1～13氨基酸组成的。在垂体前叶合成的α-MSH分泌入血，作用于全身各靶组织。在垂体中间叶细胞中POMC水解成α-MSH、促肾上腺皮质激素样中间叶肽（CILP）和β-内啡肽。中间叶在人类已退化，因而在成年人该部位无α-MSH和β-MSH分泌。ACTH的第4～10位氨基酸与α-MSH的第4～10位氨基酸和β-MSH的第11～17位氨基酸相同，这部分氨基酸序列是MSH在促黑色素细胞产生黑色素活性作用中的最小单位。α-MSH除在垂体产生外，还可产生于脑、皮肤、消化道等部位。

二、合成、释放的调节机制

下丘脑促垂体区可分泌两种调节因子^［1］，通过垂体门脉系统运输到垂体中间部控制α-MSH的合成与释放，这两种因子为黑色素细胞刺激素释放因子(MRF)与黑色素细胞刺激素抑制因子(MIF)。有证据表明（Wardlaw等.1998）糖皮质激素可以抑制垂体前叶POMC基因的转录与POMC蛋白的合成。还有实验表明(Zelazowski等.1993)，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴完整的F344/N大鼠下丘脑在体外实验时给以α-MSH，其促皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP）的释放处于抑制状态，这表明α-MSH对其自身的释放有短反馈抑制作用。α-MSH的释放是有节律波动的，与下丘脑CRH的节律性释放有关。α-MSH的释放是脉冲式的^［3］，下丘脑起始的多巴胺能的抑制性下行通路可致垂体中间叶细胞脉冲释放α-MSH次数减少。而在其它器官组织，调节α-MSH释放的机制则较复杂，将在下文述及。

三、受体

黑色素皮质激素（melanocortin，MC）是ACTH、α-MSH及它们的相关肽的总称，它们的受体最近已被确定并克隆^［4，5］。共有5种与G蛋白偶联的受体：MC-1R至MC-5R(Rojora等.1996)。MC-1R出现在人与小鼠的黑色素细胞上，MC-1R mRNA出现在小鼠巨噬细胞系（RAW264.7）和人类单核细胞系(THP-1)中，且在分化为巨噬细胞前后都出现。MC-1R还在人类嗜中性粒细胞上表达（Catania等.1996），这或许可以解释α-MSH对嗜中性粒细胞在炎症反应早期迁移过程的抑制作用；MC-2R仅出现在肾上腺皮质上，且仅被ACTH激活；MC-3R mRNA主要出现在脑内，在外周的胎盘、消化道组织也存在；MC-4R表达仅限于中枢神经系统；MC-5R表达范围很广，其mRNA出现在包括肾上腺皮质在内的腺体（主要是外分泌腺，如泪腺、副泪腺）中。在人类脑组织中，MC-1R、MC-3R、MC-4R和MC-5R的表达主要分布在MC能神经元的终末区域附近。MC能神经元支配HPA轴中下丘脑、垂体的神经内分泌相关核团、自主神经运动核及其它皮层下有关神经内分泌和自主调节、感觉加工和多种行为方式的区域。上述五种受体的基因在转染入宿主细胞后，在刺激的情况下可提高细胞内cAMP的水平。这些受体可能可以解释α-MSH对NO或新蝶呤(neopterin)产生的抑制作用。由于ACTH和α-MSH在结构上的相似性和同源性，除了肾上腺皮质上的MC-2R只被ACTH激活外，其它MC受体都能被这两种物质及相关肽激活。

已找到2种内源性的MC-R拮抗蛋白（Elias等.1998），即刺鼠蛋白（agouti protein）与皮质抑素(corticostatin)。其中刺鼠蛋白可通过拮抗MC-1R改变哺乳动物皮肤颜色，小鼠此蛋白基因的变异会导致其蛋白过度表达，不仅改变皮肤颜色，还会导致肥胖和抗胰岛素特性，这或许是因为拮抗了其它MC-R。

四、抗炎作用及机制

α-MSH作为一种内源性的神经免疫调节肽，能够抑制各种炎症性疾病^［2］。在动物实验模型中，共有五种炎症类型，即急性炎症、慢性炎症、系统炎性应答综合症、迟发性超敏反应和最近提出的中枢神经炎症。α-MSH对动物模型中的这五种炎症均有抑制作用。在临床观察中发现，炎症部位的α-MSH浓度升高（Catania等.1993），感染性疾患及内毒素注射后血浆中α-MSH也升高。

许多学者认为α-MSH的抗炎、抗感染作用是通过阻断中枢神经与外周各组织器官的细胞因子活动起作用的，它不仅可以竞争性地拮抗细胞因子对细胞的炎性作用^［6］，而且可以抑制细胞因子的生成。 最近的研究表明，α-MSH通过三个环节实现其抗炎作用：

(一）α-MSH可以直接作用于炎性细胞的MC受体以抑制外周炎症Lipton等认为^［2］在人与小鼠炎性细胞内存在一种自分泌环路，以调节细胞抑制性/细胞毒性NO或新蝶呤的产生。小鼠巨噬细胞有MC-1R受体和α-MSH前体POMC的mRNA，当细胞受TNF刺激时就分泌α-MSH。α-MSH作用于MC-1R受体，可以抑制NO合酶，从而抑制NO、炎性细胞因子的生成和α-MSH的自分泌。THP-1细胞几乎不生成NO但分泌新蝶呤。这些细胞同样含有MC-1R的mRNA，α-MSH对MC-1R的刺激在有 IFN-γ和 TNF共同存在的情况下可抑制新蝶呤的生成。α-MSH可以抑制人类嗜中性粒细胞在IL-8和N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸（FMLP）存在时的趋化游走现象^［2］，这可能是通过刺激该细胞所表达的MC-1R受体实现的，不同于巨噬细胞的是，嗜中性粒细胞不生成POMC与α-MSH。

(二）α-MSH还可通过作用于中枢神经元上的MC受体，间接地抑制外周炎症当急性外周炎症出现时，如在小鼠耳部注射细胞因子造成水肿时，脑室内注射少量α-MSH可抑制其炎性反应^［7，8］，即使是全身用药时不起作用的小剂量α-MSH，注射于脑室内也有效果，且α-MSH［1-13］与α-MSH［11-13］均有效。中枢使用α-MSH对小鼠后爪炎症的抑制作用可因脊髓的切断而消除，这说明中枢使用该肽的抗炎作用需完整的下行性抑制性通路^［9］；同样是小鼠后爪炎症，小鼠被切断脊髓后腹膜腔内使用α-MSH［1-13］时，只出现较小且延迟的、与该肽在外周作用一致的抗炎作用，作为对照，小鼠被切断脊髓后腹膜腔内用α-MSH［11-13］时，出现迅速可观的抗炎活性，提示这种三肽作用于切断处以下的脊髓组织，或直接作用于外周炎性组织。因此，中枢使用α-MSH肯定是通过下行性神经通路来介导其抗炎作用的，并且可能在最后通过抑制炎性神经递质如P物质和（或）降钙素基因相关肽(CGRP)的释放以抑制外周炎性反应。

为了鉴定此抑制性下行传导通路的神经递质，有些学者使用了各种递质受体的阻滞剂^［9］。仅阻滞乙酰胆碱受体和β1肾上腺素受体的药物对中枢使用α-MSH后的外周抗炎作用无影响，而在阻滞所有类型肾上腺素受体和阻滞β2肾上腺素受体时则有效地减低了中枢使用α-MSH在外周产生的抗炎作用，提示β2肾上腺素受体在此过程中起作用。肾上腺素受体阻滞剂只在外周而不是在中枢才有阻滞作用，因此在外周的β2肾上腺素受体介导的神经传导，对于中枢使用α-MSH对外周炎症的抑制作用是决定性的。β2肾上腺素受体在此通路中的定位还有待确定。

(三）α-MSH可抑制中枢神经系统的炎症最近有人发现（Delgado等.1998）在小鼠中枢小胶质细胞中具有与外周巨噬细胞中相似的α-MSH自分泌环路，在小胶质细胞上有MC受体，并自分泌α-MSH。激活的小胶质细胞是前炎性细胞因子的来源，在细菌脂多糖（LPS）、IFN-γ的作用下小胶质细胞分泌大量IL-6、TNF-α等前炎性细胞因子，且这些细胞因子的浓度可由于加入α-MSH和ACTH而被抑制，在人类胶质瘤细胞系中，α-MSH可以在在体和离体时抑制TNF-α的生成（Wang等．1997），13肽α-MSH（α-