摘要跨膜信息传递有关的G蛋白由α、β和γ亚单位所组成,受体激动后，引起GTP与α亚单位结合，导致G_α与G_βγ分离。近年来发现G_α、受体本身和许多效应分子如K⁺通道、Ca²⁺通道、磷脂酶C-β、腺苷酸环化酶、酪氨酸、 MAPK和受体激酶等都受G_βγ的调节,G_βγ同G_α一样均可引起效应蛋白的激活，在细胞信号转导中起同样重要作用，共同介导一系列的生物学效应。

学科分类号Q257;Q735

许多细胞外刺激都是通过G蛋白偶联受体（GPCR）发生作用的，G蛋白将信号传递至细胞内各种效应分子，从而发挥对细胞生物功能的调节。与跨膜信息传递有关的G蛋白种类繁多，它们均属于膜蛋白，由α、β和γ三种亚单位所组成，每种亚单位都有许多不同的种类,到目前发现至少有21种α亚单位，6种β亚单位和12种γ亚单位，它们可以形成多种特异性组合^［1］。G蛋白结构上的差别主要表现在α亚单位(G_α)，根据G_α的DNA序列同源性不同，G_α分为G_i、G_q、G_s、G₁₂四个家族。受体激动后，催化鸟苷酸转位，引起GTP与α亚单位结合，GTP结合导致G_α*GTP与G亚单位(G_βγ)分离。早期认为G_α是效应器的调节亚单位，G_βγ仅具有“关闭”激活的G_α的作用并增强G_α与膜的结合。近年来越来越多的证据表明许多效应分子都受G_βγ的调节^［2，3］，G_α*GTP和游离G_βγ均可引起效应蛋白的激活，共同介导一系列的生物学效应。

一、G_βγ亚单位的结构

至今已发现6种G_β和12种G_γ亚单位，体外实验证明绝大部分都能配对形成二聚体，但并不是所有二聚体都有活性。G_βγ由G_β和G_γ两条多肽链组成，功能上作为一个整体存在，只有在变性的情况下，这两个亚单位才能分离。在结构上G_β由相对独立的两个区域组成，氨基末端区域是大约20个氨基酸组成的α螺旋结构，另一区域是由7个重复的氨基酸序列构成。G_β的中心部分由β-折叠排列成一个环，形成螺旋推进器结构，每个螺旋推进器的叶片由4个扭曲的β-折叠构成。G_β与G_α结合的部分较小，而与G_γ结合的部分较大，G_γ与G_β氨基末端形成相互缠绕并完全结合的结构。

二、G_βγ对G_α与受体的调节作用

G_βγ对G_α的结构和功能的作用有三：一是当G_βγ与G_α结合成异三聚体时，可引起G_α构型的改变；二是G_βγ与G_α结合后，可增加G_α对GDP的亲和性；三是G_βγ对G_α的GTP酶活性的调节。G_βγ对GTP酶的调节作用依赖于Mg²⁺的浓度：低Mg²⁺时，G_βγ通过减少GDP的解离而抑制GTP酶的活性，而在高Mg²⁺时，GDP和G_-βγ解离增加，此时G_βγ增加GTP酶活性。正常情况下，细胞内G_βγ通过稳定无活性GDP结合状态，抑制G_α的GTP酶活性。

G_βγ对膜受体可产生直接或间接调节作用。G_βγ可增强G_α与相应的受体结合。Phillips等(1992)发现G_α本身即可与视紫红质相结合，但在G_βγ存在时可明显增强G_α与视紫红质的结合，这种作用可能与增强G_α与膜的结合无关。G_βγ也可直接与纯化的β-肾上腺素受体和视紫红质结合。G_βγ与受体结合的能力与G_βγ所含的G_γ有关，但目前还不清楚G_γ那一部分与受体结合。因为G_αβγ异聚体可与受体结合而不能与效应器结合，所以G_βγ与受体结合的位点和G_βγ与效应器结合位点不同。

在激动剂的持续作用下，GPCR可发生对激动剂的敏感性下降，即受体减敏，这一过程主要由G蛋白偶联受体激酶（GRKs)和arrestins两大蛋白家族介导：GRKs先结合并磷酸化被激动剂占领的受体，然后arrestins与磷酸化的受体结合，阻止受体与G蛋白发生作用，导致受体功能减退。G_βγ可增强(但G_α则不能)GRK家族中βARK₁和βARK₂（β-肾上腺素受体激酶，也称GRK₂和GRK₃）的活性,但不能激活GRK₁。G_βγ激活GRK₁和GRK₂的机制并不清楚，可能与提高GRK依赖的磷酸化速率或加速GRK从胞质转位到胞膜有关。

三、G_βγ对效应器的调节作用

(一) G_βγ与效应器结合的位点Sondek等(1996)发现一个重要现象:当G_βγ与G_α解离时并不改变构型，而G_α又能关闭G_βγ与效应器的结合，这提示G_βγ与G_α结合位点与效应器结合位点相重叠。这个推论进一步被Li等(1997)证实，他们发现腺苷酸环化酶（AC）Ⅱ与G_βγ结合的多肽能阻断G_βγ激活不同效应分子如K⁺通道亚单位(GIRK）和磷脂酶C-β(PLC-β)。

Yan等(1997)发现，G_β前五个β折叠与GIRK₁和PLC-β₂激活有关，但突变该区域并不影响G_βγ与ACⅡ的结合，说明G_β与不同效应器的结合位点也不相同，Li等也将G_β与G_α结合部位突变，发现不同的突变体都可与G_γ形成二聚体,但是它们对G_α、PLC-β₂、PLC-β₃和AC-Ⅱ的亲和性都不相同,说明G_β与G_α及效应器的结合位点有重叠，但又不完全相同^［4］。除此之外，G_βγ与效应器结合的部位还可能包括N-末端和G_β螺旋结构的第一和第七叶片部位。

(二) 离子通道受体、G蛋白和离子通道都是膜结合蛋白，所以调节离子通道最简单的方式是通过G蛋白与离子通道直接作用。已证实心脏、脑中GIRK的激活及N型和P/Q钙通道的抑制是采用这种作用方式,而G_βγ则是这些G蛋白敏感离子通道的直接激活剂。

在这些G蛋白调节的离子通道中，K⁺选择性离子通道(I_KACh)研究的最为清楚。在心脏中I_KACh是GIRK₁和CIR组成的异源多聚体，通常由乙酰胆碱激活引起心率减慢。 I_KACh也存在于脑中，由GIRK₁和GIRK₂组成。继几个实验室发现GTP可激活I_KACh后，Logothetis等发现G_βγ能直接激活I_KACh，首先证明G_βγ在激活效应器中的作用。作者发现G_βγ激活该通道的效应是ACh或在细胞膜外应用G_βγ效应的1000倍。虽然随后数年有不同的争议,但后来很多实验室都证明G_βγ是I_KACh的直接激活物，G_βγ可与GIRKs细胞内区域N末端或C末端结合并直接激活它们。

至少有五种基因表达高电压激活的Ca²⁺离子通道(L、N、P/Q和R型)，几种G蛋白可直接调节Ca²⁺通道,其中G_o/i蛋白可抑制N和P/Q型钙Ca²⁺通道,Gs蛋白则可刺激L和P/Q型钙Ca²⁺通道^［5］。现已证明，G_βγ在调节某些突触前钙通道起重要作用。体外重组实验研究表明，G_βγ对N和P/Q型Ca²⁺通道的α₁亚单位α_1A、α_1B抑制作用较强(Delmas 等.1998)，对α_1E作用较小，对L型Ca²⁺通道的α₁亚单位α_1C、α_1D、α_1S则无作用。G_βγ抑制Ca²⁺通道α₁亚单位是通过直接作用其细胞内Ⅰ～Ⅱ环和C末端2个区域（Furukawa等.1998)。

（三）PLC-β在哺乳类动物体内，PLC分PLC-β、PLC-γ、PLC-δ三类，约有20余种，但只有PLC-β受G蛋白调节。目前发现至少有30种GPCR通过G蛋白激活PLC-β，引起内质网释放Ca²⁺,引发细胞内数种信号转导途径的级联反应。PTX敏感（G_αi/o）和非敏感(G_αq/11)G蛋白都参与PLC-β的激活。PTX敏感的G_α不能激活PLC-β,而在体外重组系统中，纯化的脑G_βγ刺激PLC-β₃＞β₂＞β₁,但不能显著增加PLC-β₄的活性，因此PTX敏感的G蛋白是通过G_βγ激活PLC_β的。G_βγ激活PLC-β₁、β₂、β₃的位点部分与G_α结合位点相重叠，这也是G_αβγ三聚体不能激活PLC-β的原因。

G_βγ对G_q/11引起的PLC激活也有调节作用，这种调节作用依赖于Mg²⁺浓度，在低Mg²⁺浓度下,G_βγ抑制G_αq/11引起PLC的激活，这可能与形成无活性G_q/11G_βγ异聚体有关。在较高Mg²⁺存在时，促进异聚体<