中图分类号R977.6；R73文献标识码A

文章编号1001-7399(2000)01-0061-03

人体任何组织细胞的生存、增殖均需要血管供应充足的营养物质和排除代谢产物。肿瘤特别是恶性肿瘤由于其增殖新生比正常细胞快，比正常细胞需求更多的营养物，对缺乏营养物质及氧更为敏感。因此，肿瘤的发生、发展和转移与血管的生成密切相关。研究证明原发瘤和转移瘤生长到0.2 cm时，如果没有新生血管供应营养，肿瘤将停止生长并死亡^〔1〕。肿瘤细胞也不可能通过血管而转移。断绝或减少肿瘤血管供养，抑制肿瘤血管的生成成了近10年来抗肿瘤发生、发展与转移研究的热点。国内外已有报道，乳腺癌、结肠癌、肾细胞癌等瘤区微血管的密度与癌转移密切相关。肿瘤血管的生成必需依赖于瘤细胞分泌和间质细胞、巨噬细胞及周围宿主细胞分泌相关血管生成活性因子诱导刺激新生血管。Folkman提出肿瘤血管新生依赖于血管生成刺激剂与血管生成抑制剂（angiogenesis inhibitor）的协调平衡，如果增强血管生成抑制剂的水平，可以阻碍肿瘤血管的新生，达到治疗肿瘤发展和防治肿瘤转移的目的。而且以血管为靶点的抗肿瘤治疗有以下优点：（1）正常成人除了女性月经周期与创伤修复存在血管新生以外，其他无新生血管的存在。故应用血管生成抑制剂抗肿瘤对机体影响小；（2）肿瘤血管新生活跃丰富，且血管曲折较多，对血管生成抑制剂相对集中和敏感。故抗血管生成治疗肿瘤和防止转移有独特的优越性。

血管生成受多种细胞产生的相关血管生成因子的调控与影响。包括肿瘤细胞以及周围的单核巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞、结缔组织、内皮细胞等。这些细胞如何被激活和释放促内皮细胞增生的细胞因子的机制尚不清楚。但缺氧可能是主要原因，这方面已有许多报道。另外基质中的肝素，血栓素及细胞的降解产物均可导致成纤维细胞生长因子（FGF），血小板衍生因子（PDGF）和转化生长因子（FGF）的释放，促进肿瘤血管的新生。其新生血管的生长速度比正常组织血管生长快50～200倍。

1血管生成促进剂（angiogenesis promotor）

目前发现与血管生成促进剂（因子）有关的细胞活性因子很多，不下十余种。如血管内皮生长因子（VEGF），酸性与碱性成纤维生长因子（FGF）、血管生长素（angiogenin）、血管趋化素（angiotropin）、血小板衍化生长因子（PDGF）以及转化生长因子（TGF-α，TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、肿瘤坏死因子（TNF）、前列腺素E1、E2，胰岛素样生长因子等。其中前四种研究较多。

1.1VEGF它是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素。也是PDGF家族成员之一。肿瘤细胞自分泌VEGF，已证明胶质细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤以及一些肉瘤均可产生。其他如内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等也能分泌VEGF。它通过旁分泌途径与血管内细胞受体结合促进新生血管内皮细胞增生、迁移。

1.2FGF-B它是首先被证实的血管生成因子，分酸性和碱性两种。它除成纤维细胞能表达以外，血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、巨噬细胞、瘤细胞均可表达。它结合在肝素化硫酸、蛋白糖上并储存于细胞外基质中，通过蛋白酶的裂解而释放出来。

1.3PDGF它分为PDGF-A和PDGF-B两种。开始发现它表达于巨噬细胞、血小板，后证实亦可由多种瘤细胞产生和表达。PDGF可直接诱导血管内皮细胞增生，当新生儿毛细血管形成后，PDGF受体即减弱或消失。瘤细胞分泌的PDGF通过旁分泌作用刺激血管增生。其他血管生长素，如TGF-β、TNF等是一种趋化因子，它诱导其他细胞分泌血管生成因子，与其他血管生长因子协同作用，才能促进新生血管的形成。

2血管生成抑制剂（angiogenesis inhibitors）

由于它是抗肿瘤血管形成进行治疗肿瘤及其转移的很有用途的手段，近期国外研究进展很快。至今已在动物实验与体外实验证明的有效血管生成抑制剂已达到十余种。有的已用基因工程重组成产品，试用于肿瘤治疗，如血管抑制素（angiostatin）和内皮抑制素（endostatin）、TNP-470（AGM-1470），凝血栓蛋白-1（thrombospondin-1,TSP-1），脑特异性血管生成抑制剂-1（βrain-specific angiogenesis inhibitor-1 BAI-1），血小板因子4，白介素12（IL-12），干扰素α，β（IFNα，β）等，现分述如下：

2.1血管抑制素（angiostatin）^〔2,3〕是相对分子量为3.8×10⁴的纤维蛋白溶酶原片段（krigles 1-3）。它选择性抑制内皮细胞增生，从而阻碍肿瘤血管的形成和肿瘤转移灶建立。总的是肿瘤介导纤维蛋白溶酶原的蛋白溶解作用。Gately等发现在人前列腺癌细胞显示酶的活性转化纤维蛋白溶酶原为血管抑制素。经鉴定其尿激酶（urokinase, uPA）和游离硫氢基供体（Free eulfhydryl donors，FSDs）可满足促进癌细胞血管抑制素的形成。游离细胞源血管抑制素在体内能抑制lewis肺癌转移。这些发现证明瘤细胞介导血管抑制素为直接机制。当前可以将大量生物的活性血管抑制素作为研究和潜在的肿瘤治疗应用。

2.2内皮抑制素（endostatin）^〔4〕它是相对分子量为2×10⁴的胶原ⅩⅤⅧ的C-终末片段，能特异性地抑制内皮细胞增生和潜在地抑制血管生成及肿瘤生长。E结肠源内皮抑制素（E-coli-derived endostatin）治疗植入性瘤细胞。原发瘤退化到静止的镜下病灶状态。免疫组化显示阻碍血管生成伴有瘤细胞凋亡增加。没有毒性与血管生成抑制素共同使用。这些发现提供有效的策略去鉴定内生性血管生成抑制剂，用于肿瘤治疗。Standker等^〔5〕证明了人血循环中可分离出内皮抑制素。

2.3TNP-470（AGM-1470）（O-chloroacetyl-carbamoyl）^〔6，7〕它是一种合成的类似由Aspergillus fumigatus菌株所产生的一种抗生素。又称fumagillin或fumagillol。曾报道应用于实验性抑制肿瘤血管生成。代号称TNP-470（AGM-1470）。目前有关肿瘤血管生成抑制剂研究中，它是被十分重视且有良好的应用前景的一员，有关文献报道较多。在动物体内对间变性甲状腺癌、肝细胞癌、胃癌、结肠癌、肾癌、骨肉瘤、血管内皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、膀胱癌等多种人体癌均具有明显的抑制和预防肿瘤生长、转移以及癌切除后复发的效果。Arai等研究，鼠肝转移性肝肿瘤模型，静脉注射AH-130细胞系，随后应用TNP-470治疗组，2周后观察动物，肝转移瘤数量与大小均较未治疗组少而小，存活4周以上，而未治疗组全部死亡。而治疗组大部分肿瘤显示瘤细胞凋亡。前者由于肿瘤生长速度较血管生成快而致中央高度缺血而坏死，后者瘤细胞生长慢，局部轻度缺血而致瘤细胞凋亡。Figg等^〔6〕对TNP-470作了药物动力学研究。在有免疫缺陷病毒相关Kaposi肉瘤病人，静脉输入1 h后连续抽血作反相高性能液相色谱仪检测其药物动力学特征，结果显示TNP-470输入1 h后被清除，如果要延长其药物作用，则应连续输入，但发现有个体差异。用药方法方面，以动脉内输入效果最好^〔8〕，静脉注入次之，但优于腹腔注射。如肿瘤局部升温到44℃共用TNP-470可以增强疗效。但Hori等^〔9〕报道应用鼠肿瘤LY80细胞系的亚系Yoshida肉瘤，在鼠皮下和静脉注入AGM-1470 30mg/kg，用药组与对照组相比原发瘤较小外，淋巴结转移多而大。可能有肿瘤异质性存在。

2.4BAI-1（brain-specific angiogenesis inhibitor 1）^{〔10，11〕}即脑特异性血管生成抑制剂1。它是一p53靶基因蛋白，特异性表达于脑，它是编码7全长（seven-span）跨膜蛋白，用2杂交系统，分离出一cDNA编码蛋白，即BAI-1相关蛋白BAP-1，两者相关作用于胞浆的BAI-1部位。BAP-1是MAGKH（memlbrane-associated guanylate kinase homologue）家族的新成员。BAI-1与BAP-1相互作用发挥其生物学效应。免疫组化分析转染有BAI-1和BAP-1的COS-7细胞系。二者的产物共同位于胞膜，尤其在细胞连接处。转染BAI-1的细胞表面形成丝状伪足突起。这些结果提示BAI-1与BAP-1功能可能与脑细胞粘连及信号传导有关。

Shiratsuchi等^〔11〕克隆和描述了BAI-1的同类物BAI-2、BAI-3两新血管生成抑制剂基因。是相关胶质母细胞生长的血管生成抑制剂。这两个基因如BAI-1一样特异地表达于脑细胞，可表达于同型细胞。然而这三个基因有相似的组织特异性，但仅BAI-1被p53转录调节。BAI-3 2/9的胶质母细胞系缺乏表达。这些材料提示新成员可能对胶质母细胞瘤的抑制起重要作用。BAI-1，BAI-2，BAI-3分别是位于8P24，1P35和6q12。

2.5凝血栓蛋白（thrombospondin 1，TSP-1）^〔12〕这是一种血管生成抑制剂，它能抑制内皮细胞移动，抑制内皮细胞对FGF-B的增生效应，故能降低肿瘤生长与转移。最新报道TSP-1能直接抑制人黑色素瘤细胞增殖。TSP-1的抗增殖治疗机制是由不同的信息传导通路介导。因此TSP-1引出多个黑色素瘤细胞内的信号导致这些蛋白质多区域间相互作用，不同程度影响肿瘤细胞生长和运动。Vermenlen等^〔13〕报道p53有调节血管生成的作用。野生型p53有关于TSP-1的分泌的作用。突变型p53能下调细胞系的TSP-1 mRNA，也能上调VEGF的表达。p53在结肠癌过度表达相关于肿瘤区微血管密度的增高。由于TSP-1是一个大分子蛋白（140KD），并有多种生理功能，还不能直接应用于临床，其小分子肽可能具有应用前景。

2.6酞胺哌啶酮（thalidomide）