分类号R573；R377文献标识码A

文章编号1001-7399(1999)04-0038-03

自1983年Warren和Marshall首先从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检的标本中分离到幽门螺杆菌（helicobacter pylori, HP）以来，国内外对此进行了大量的研究。作者试图从致病因素和机制方面探讨HP在消化系疾病中的作用。

1炎症及免疫机制

1.1细胞类型HP可以影响粘膜腺体的结构及功能，增加粘膜的炎症细胞数量，包括淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、嗜曙红细胞和浆细胞。HP的不少产物都可以作为炎症的调理素^〔2〕。

1.1.1多形核白细胞（PMNL）HP合成和分泌FMLP，可以引起PMNL的聚集，FMLP所激活的PMNL可以释放降解酶和反应性氧代谢产物，同时伴有免疫复合物和激活的补体。这些分泌的产物可以破坏上皮细胞的功能和粘液层，这有可能导致胃粘膜屏障的功能丧失^〔1〕。

1.1.2单核细胞及巨噬细胞HP感染时，单核细胞可以释放白细胞介素、肿瘤坏死因子和自由氧根^〔2〕。此外，可以引起明显的单核细胞及巨噬细胞氧化爆发反应^〔3〕。

1.1.3淋巴细胞及浆细胞HP感染时，B和T淋巴细胞都出现，但生在T细胞中，那些产生CD8标志物的出现过度表达^〔4〕。淋巴细胞和浆细胞可以分泌IgG和IgM^〔5〕。

1.2细胞因子

1.2.1肿瘤坏死因子（TNF）HP菌体和提取的脂多糖类（LPS）导致肿瘤坏死因子（肽和mRNA）的产生^〔6〕。TNF可引起组织损伤、厌食、蛋白质分解、脂类减少、心内膜下炎症、胰岛素耐受、急性期蛋白释放，还可增加肿瘤转移的发生率。

1.2.2表皮生长因子（EGF）HP在胃癌发生中起作用，一种解释是感染间接地导致胃新生物的形成，其原因可能是胃上皮表皮生长因子的表达。EGF可促进小肠上皮的发育，可直接作用于壁细胞，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。在有炎症的窦部粘膜比非炎症窦部粘膜的增殖区或其附近，表皮生长因子的浓度更高。另外，在炎症粘膜中，EGF的表达与淋巴细胞有关，淋巴细胞可以通过细胞毒素的释放而导致胃上皮细胞的表皮生长因子的表达^〔7〕。

1.3炎症介质HP的不少产物都可以作为炎症的调理素。HP可以产生下列炎症介质：粘附因子，可能对炎性细胞的趋化移动有影响；血小板聚集因子，但其具体作用机制不明；血小板活化因子^〔4〕，它是一种作用很强的磷脂介质，在体内可以增强血小板聚集，释放血管活性胺，趋化中性粒细胞，并且具有强烈的致水肿作用；低分子量化学吸引蛋白，吸引中性白细胞和单核细胞，释放反应性的氧类和白细胞介质^〔5〕。

1.4白细胞介素（IL）

1.4.1IL-1HP菌体和提取的LPS导致IL-1的产生^〔6〕。IL-1具有细胞保护、抑制胃分泌及胃排空、抑制摄食行为等作用。

1.4.2IL-2RHP细胞连同纯化的LPS和细胞中提取的蛋白质都能够活化单核细胞，活化后的单核细胞能在其表面表达IL-2受体，IL-2R表达的增加，可以促进宿主抵御HP^〔6〕。

1.4.3IL-6取自HP感染的活动性胃炎患者的胃粘膜活检标本的上清液在体外培养，发现有高水平的IL-6^〔6〕，IL-6具有多种生物学活性，这包括作为第二信号诱导CD4^＋T细胞分泌IL-2，加速Tc细胞的分化，诱导B细胞终末分化，刺激B细胞产生抗体。

1.4.4IL-8具有CgA基因的HP菌株可以诱导并且上调胃粘膜和胃上皮细胞株中IL-8 mRNA和蛋白分泌，而非CgA表达的菌株，即使在VacA和（或）生物细胞毒素存在的情况下，也不能诱导IL-8蛋白和mRNA^〔8〕。这些发现提示，不同菌株诱导细胞因子的能力不尽相同。CgA诱导IL-8的机制包括间接途径和直接途径。前者需要激活转录因子核因子-KappaB(nuclear factor-KappaB, NF-KappaB)。几种不能诱导IL-8分泌的HP菌株都不能激活NF-KappaB，而所有能诱导IL-8分泌的菌株则能激活转录因子。抗氧化剂姜黄素可以阻抑NF-KappaB激活，也就完全抑制了由HP诱导的IL-8的产生^〔9〕。后继的实验证实了这种结果：HP感染可以刺激NF-KappaB，诱导NF-KappaB p50/p65异二聚物和p50同二聚物的核易位。NF-KappaB核易位后半小时出现IL-8 mRNA增加，3.5 h后有蛋白水平升高。预先用PDTC（NF-KappaB激活的抑制剂）处理AGS细胞，可以极大程度地抑制HP诱导IL-8产生的增加。用可以识别p65 I-KappaB结合区的单克隆抗体所进行的免疫组化研究表明，在HP（+）患者中可以发现胃上皮细胞有激活的NF-KappaB。此外，从感染HP的MKN45细胞所抽提的核蛋白中也检测到特异的NF-KappaB复合物。

2HP相关酶类

2.1蛋白酶HP细胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂类，但这些酶类的活性可以被一种胃肠保护因子-sulglycotide所抑制^〔5〕。

2.2磷酯酶HP的溶解物含有磷脂酶，能消化单层磷脂，溶化上皮细胞膜和粘液层，增加粘膜的溶解性^〔5〕。

2.3尿素酶HP的尿素酶可产生氨，它对于真核生物的细胞有毒性作用^〔4〕。最近的调查指出，组织培养的空泡形成可能归因于尿素酶所产生的氨，而不是HP的细胞毒素^〔10〕。氨的产生使HP能在胃环境中生存。此外，尿素酶所产生的氨与α-酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，阻断三羟酸循环，从而减少需氧细胞的ATP合成。

3泌酸机制

3.1壁细胞HP感染时，壁细胞内出现脂质小滴，细胞内水肿和分层体，同时对胃泌素的刺激反应减弱^〔4〕。

3.2胃泌素HP感染可以干扰胃泌素-盐酸的内环境恒定。在HP感染患者中，正常胃酸水平似乎并没有减少胃泌素的产量，可能是HP所产生的氨可以中和G细胞或生长抑素分泌细胞的邻近环境；慢性窦部炎症可以上调胃泌素产量^〔4〕。细胞浆中胃泌素mRNA翻译水平的增加和浆膜中胃泌素释放的增加可能导致HP阳性患者中的高胃泌素血症^〔11〕。而胃泌素可以促进胃癌细胞的增殖，刺激胃癌生长^〔4〕。

3.3生长抑素在HP感染患者中，除窦部D细胞密度的减少外，D细胞中生长抑素的合成抑制（生长抑素mRNA∶D细胞密度↓↓）也可能使窦部的生长抑素减少，生长抑素的缺乏可能导致高胃泌素血症^〔11〕。此外，生长抑素作为抑制因子不仅可抑制内分泌细胞的激素产生，还可以抑制细胞增殖的有丝分裂。

4粘膜-粘液屏障

HP产物连同细菌的增殖对胃粘液有溶解作用，可导致胃粘膜表面的粘液凝胶层变薄，粘液颗粒结构异常和分泌方式的改变^〔12〕。部分患者出现腺体的萎缩。另外，由于HP尿素酶分解尿素释放出氨，从而导致上皮细胞的更替加速，球形/椭圆形微胶粒的合成受损，因此粘液的生物合成时间缩短。但这种结构的损害是有限的，因为细胞的更替首先是由HP感染水平而后由尿素的底物所限制^〔13〕。根除HP后，浅表粘膜的损害和粘液的减少都明显地减弱^〔14〕。

5致癌机制

5.1细胞毒素HP最有意义的特征是所谓的“空泡形成毒素”。这种蛋白在65％的HP菌株中表达，并且在上皮细胞中形成空泡。细胞毒素蛋白的基因是已经被Cover等克隆的VacA。前者在所有HP中均有表达，但仅在65％分离菌株中产生活性蛋白^〔5〕。细胞毒素相关基因A（CagA）是空泡形成毒素作用的一种标志物，CagA基因只有在VacA细胞毒素作用存在的情况下出现。Vorojova等的实验表明：抗-CgA IgG抗体在普通人群中的检出率为63％，而在胃癌患者中则为87％（P=0.004）。人群中检出率最高的年龄段为20～29岁（76％）^〔15〕。CagA阳性HP菌株可能增加萎缩性胃炎发生的危险性，抗CagA抗体和腺体面积的减少，多形核细胞和单核细胞的增加有关，这提示抗HP CagA阳性菌株可以促发胃癌的发生^〔16〕。

5.2基因的改变

5.2.1ras和p53基因胃癌、肠化生和不曲型增生的各类疾病中HP阳性患者中的p21和p53的表达均高于HP阴性患者，说明HP感染时ras-p21和抑癌基因p53突变体的产物可能通过不同途径协同起到致癌作用^〔17〕。HP感染后易于发生C-Ha-ras第十二位点突变，提示HP感染与ras基因活化有关。有人调查了33例p53阳性病例，其中19例在CPG位点中存在G∶C-A∶T转变，女性患者多见^〔18〕。

5.2.2HLA-DQA1基因比较HP阳性浅表性胃炎和HP阴性正常对照组，HLA-DQA1·0102等位基因频率在HP（+）萎缩性胃炎中明显降低。此外，较之HP（-）对照组，HP（+）浅表性胃炎和HP（-）弥散型胃癌患者，HP（+）肠型胃癌中HLA-DQA1·0102也明显降低。同时，PGA/PGC比例（胃粘膜萎缩的标志）在HP（+）萎缩性胃炎和HP（+）肠型胃癌组中要比HP（-）正常组和HP（+）浅表性胃炎组中明显降低。由此可见，HLA-DQA1·0102等位基因的作用可能为对HP相关胃粘膜萎缩的抵御<