分类号R733.4文献标识码A

文章编号1001-7399(1999)04-0333-03

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是一种嗜人类淋巴细胞的γ-DNA疱疹病毒。EBV在世界各地正常人群中感染非常普遍，约90%以上的成人血清EBV抗体阳性^〔1〕。一些研究结果表明EBV与多种人类肿瘤有关。本文仅就不同的细胞属性和不同组织学类型的淋巴瘤与EBV关系的研究进展作一介绍。

1EBV感染与B细胞淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤(BL)是Demis Burkitt(1958)描述的发生于中非和新几内亚地区儿童颌面部的一种高恶性的B细胞淋巴瘤。约95%的该肿瘤患者能检测出EBV^〔2〕。散发于世界其它地区人群的形态相似的肿瘤，即Burkitt样淋巴瘤，仅有约20%能检出EBV^〔3〕。在非洲儿童的BL，可检出1型和2型EB病毒，而散发的Burkitt样淋巴瘤，主要与EBV-1型有关。其感染方式为潜伏Ⅰ型，只有EBER和EBNA-1表达。由于EBNA-1蛋白不适于与细胞毒性T细胞结合，而HLA-1、粘附分子CD_11a、CD₁₈、CD₅₄和CD₅₈的表达下调，使免疫系统不能识别靶细胞^〔4〕。已有研究表明EBV感染发生于淋巴细胞的克隆性增生之前，提示EBV与BL的发病有关^〔5〕，但其作用机制不清。细胞遗传学研究发现，在BL和Burkitt样淋巴瘤可检出某些特殊的染色体易位，如t(8;14)、t(8;22)、t(8;2)等，由于这些染色体易位，导致8号染色体长臂上的c-myc原癌基因与14号染色体上的IgH基因、22号染色体上的λ基因或2号染色体上的κ基因融合，致c-myc癌基因的激活或过度表达^〔6〕。有研究认为，EBV感染促使B细胞多克隆性增生，在此基础上染色体易位的可能性增加，c-myc基因失调，就可能形成B细胞的单克隆性增生，进而发生淋巴瘤^〔5〕。

在先天性免疫缺陷患者发生的肿瘤约50%为淋巴瘤，且多为弥漫性大细胞或免疫母细胞淋巴瘤。与淋巴瘤关系密切的有X联锁淋巴增生性(Duncan)综合征、Wisott-Aldrich综合征、共济失调性毛细血管扩张症及严重的联合免疫缺陷等^〔7〕。而在获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)病人中发生的淋巴瘤，其组织学类型多样，EBV感染的水平各异。用RISH检测，也只有60%～70%的AIDS相关淋巴瘤是EBV阳性，其中霍奇金病和中枢神经系的NHL与EBV明显相关；发生在身体其他部位的大细胞性、免疫母细胞性B细胞淋巴瘤，约75%的病例可查到EBV；而单型性中心母细胞性淋巴瘤仅少数病例为EBV阳性；Burkitt样淋巴瘤约35%与EBV相关。另外，在EBV阳性的AIDS相关淋巴瘤，EBV潜伏基因表达的差异也较大^〔8〕，如在某些免疫母细胞性、大细胞淋巴瘤不仅有Ⅲ型潜伏方式，而且也有Ⅰ型或Ⅱ型潜伏方式。有时，Burkitt型淋巴瘤可同时表达EBNA-1和LMP-1，呈Ⅱ型潜伏方式。

器官移植后的病人及其他由于治疗需要而长期、大量使用免疫抑制剂的患者(类风湿性关节炎、皮肌炎等)发生淋巴瘤的机率为1%～12%不等，它与免疫抑制剂的类型、使用剂量及患者临床情况有关。约95%的淋巴瘤与EBV有关。Kyaw MT(1992)等的研究发现，约1/3的这类病人外周血中携带的是2型EBV^〔9〕，而在移植后淋巴瘤组织却检出1型EBV^〔10〕。EBV潜伏感染的方式则主要是Ⅲ型，EBV表达EBNA-1和2及LMP-1。

在不伴有免疫缺陷的脑部淋巴瘤、毛细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、小细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病等则与EBV感染无关。

2EBV感染与霍奇金病(Hodgkins disease, HD)

早在70年代，流行病学和血清学研究就提示HD与EBV感染有关。Krale等(1979)的研究认为，曾患过传染性单核细胞增多症的人发生HD的机率增加。Weiss等(1987)首先报告在HD组织中检出EBV-DNA。以后，应用EBER原位杂交及单个细胞PCR技术，均在H/R-S细胞中检测到EBV。

从文献报道来看，在不同组织学亚型的HD，EBV检出率存在差异，在混合细胞型HD， EBV检出率为96%^〔11〕；结节硬化型和淋巴细胞消减型HD仅少数病例为阳性；淋巴细胞为主型HD，EBV检测是阴性。HD病变组织中EBV检出率还有显著的地区差异，在秘鲁、洪都拉斯为90%以上，而西欧和美国仅为50%^{〔12，13〕}。研究还发现，15岁以下和50岁以上的HD患者的EBV检出率是增高的。在EBV相关HD，其EBV呈潜伏Ⅱ型感染。关于EBV感染在HD发病学中的地位和作用，仍存争议，有认为仅仅是伴随感染，与HD的发病无关；也有认为与HD的发病有关，可能还有其他癌基因的参与。在预后方面，EBV阴性的HD和EBV阳性的HD之间无明显差别^〔14〕。

3EBV感染与T细胞淋巴瘤

很多年来一直认为EBV仅与B细胞淋巴瘤的发病有关。1988年Jones等用Southern印迹杂交和原位杂交技术在3例T细胞淋巴瘤组织中检测到EBV-DNA。以后越来越多的研究表明，在NHL，EBV(+)的T细胞淋巴瘤远较EBV阳性的B细胞淋巴瘤为多，BL除外。据统计，约10%的T细胞淋巴瘤病例是EBV相关的，而这类EBV相关T细胞淋巴瘤较常见于亚洲人群^〔15〕。

鼻NK/T细胞淋巴瘤(nasal NK/T cell lymphoma)，以往诊断为中线恶网(midline malignant reticulosis, MMR)或多形性组织细胞增生征(polymorphic reticulosis, PR)，是一种最常见的致中线面部进行性破坏的淋巴增生性疾病，多见于亚洲和东南亚地区。该肿瘤表达自然杀伤(natural killer, NK)细胞相关抗原CD₅₆，表达部分T细胞分化抗原，如CD_45RO、CD₃、CD₂等，还表达细胞毒性颗粒相关抗原TIA-1，存在着高水平的EBV感染(95%～100%)^〔15〕，而且EBV基因组是呈单克隆性的，是与EBV感染关系最密切的肿瘤。ISH和免疫组化双重标记染色证实：其肿瘤细胞呈EBER+/CD₅₆+、EBER+/TIA-1+、EBER+/CD₃ ε+。约50%的该肿瘤为EBV-1型感染，其余为EBV-2型。LMP-1蛋白在石蜡包埋组织切片上的阳性率低，在10%左右^{〔16～19〕}。

外周T细胞淋巴瘤(peripheral T cell lymphomas, PTCL), Korbjuhn等报道了81例欧洲人的PTCL，EBV检出率为47%，EBV(+)细胞的数量在1%～100%不等，其中22%的病例有少数肿瘤细胞呈LMP-1(+)。同年，Bruin等^〔20〕对46例淋巴结T细胞淋巴瘤组织作了EBV检测，阳性率为17.4%，各例中EBER+细胞的数量也较少，还认为LMP-1的表达可能与进行性临床表现和肝脾肿大有关。周小鸽等^〔21〕报道了39例中国人的PTCL，EBV检出率为62%，其中，淋巴结外PTCL的EBV检出率明显高于淋巴结PTCL。

血管免疫母细胞性淋巴结病(angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproleinemia, AILD)/AILD样T细胞淋巴瘤，是中国常见的淋巴结T细胞淋巴瘤类型，用PCR方法，几乎所有AILD病例均可检出EBV。有EBV-1和2型，有时两种亚型的EBV可同时存在于同一病例中^〔22〕。ISH检测发现，EBER阳性信号主要出现在反应性B细胞和B免疫母细胞核内。Anagnostopoulos等^〔23〕的研究表明，约5%～20%的肿瘤性T细胞呈EBER(+)。这些结果提示，在AILD/AILD样T细胞淋巴瘤，B和T细胞均易发生持续性EBV感染，这种感染常致相关细胞的增生，但与肿瘤的发生缺乏明确关系。

胃肠道T细胞淋巴瘤，在西方主要发生于小肠，而在东方主要发生于大肠^〔24〕。EBV感染与肠道T细胞淋巴瘤关系的研究报道较少。Pan等^〔25〕报道了一组英国的肠病相关的T细胞淋巴瘤(enteropathy associated T cell lymphoma, EATCL)，经Southern杂交及EBER1原位杂交，发现36%(4/11)有EBV潜伏感染，并认为EBV在EATCL的发病方面有病因学作用。de Bruin 1995年等对43例胃肠道T细胞淋巴瘤的EBER检测，阳性率仅为13%^〔26〕。Walsh等^〔27〕对来自爱尔兰西部的一组EATCL，用EBER寡核苷酸探针原位杂交，仅6%(1/16)的EATCL病例检测到EBV的存在。Hsiao等^〔28〕对7例台湾人的肠道的血管中心性T细胞淋巴瘤作了EBV检测，4例呈EBER 1阳性，阳性率达57.1%。Futamura等^〔29〕对一组消化道淋巴瘤进行EBV检测，仅有的2例肠道T细胞淋巴瘤中有1例为ERER(+)。已有的部分研究结果提示，在以往诊断为“肠型恶组”的部分病例，实为T细胞性淋巴瘤，并有较高水平的EBV潜伏感染存在。Felgar等^〔30〕对115例T或NK细胞淋巴瘤作了TIA-1抗原表达的检测，其中15例肠道T细胞淋巴瘤瘤细胞均表达TIA-1抗原(100%)，提示其为细胞毒性T细胞或NK细胞来源的肿瘤。同年，de Bruin等对8例EATCL作了TIA-1和颗粒酶B(granzyme B)抗原表达检测，结果与Felgar的报道相似，但EBER均为阴性^〔31〕。

伴血细胞吞噬综合征的T细胞淋巴瘤(T cell lymhoma with hemophagocytic syndrome)，其瘤细胞形态多样，大小不一，常伴有分化良好的组织细胞吞噬红细胞现象。Su等^〔32〕对4例该类型的肿瘤作了EBV检测，发现几乎所有肿瘤细胞都表达EBER1，瘤细胞还同时表达一些T细胞分化抗原，但不表达组织细胞标记，而其中的组织细胞则为EBER1阴性。从文献报道来看，这其中包括了部分以往被诊断为恶性组织细胞增生征的病例，一般来说，伴血细胞吞噬的淋巴瘤其预后多不良。

Ki-1阳性大细胞间变性淋巴瘤(Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma, Ki-1+ALCL)，Herbst等对47例原发性ALCL病例作了EBV检测，阳性率为19%