中华老年医学杂志2000年第19卷第6期

任骏赵红蕾张晓春文允镒

关键词：胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)；心脏疾病；病理生理学

胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)是与胰岛素原同源的单链多肽,它可由多种类型的细胞产生,通过自分泌或旁分泌方式作用于局部。IGF-1既有胰岛素样的短期代谢调节作用，又对多种细胞的生长、增殖和分化具有生长因子样的长期效应^〔1〕。近来许多研究表明，IGF-1还是一种重要的心脏局部作用多肽，对于心脏生长、发育和舒缩功能的调节都有重要作用，并参与了心肌损伤后心脏结构的重塑^〔2，3〕，而且IGF-1水平异常与多种心脏疾患密切相关，现就IGF-1对心脏的作用进行综述。

一、IGF-1在心脏生长和心功能调节中的作用

IGF-1能促进心肌细胞DNA和蛋白质的合成，减少蛋白降解，参与了胚胎期和出生早期心肌的生长与发育过程。胎儿和成年人心肌均有丰富的IGF-1及IGF-1受体表达，心肌细胞的长期培养表明，是IGF-1而非生长激素（growth factor，GH）促进了肌原纤维的生长。IGF-1对于细胞进入DNA合成期或重新进入细胞周期是必需的，而且有报道认为，IGF-1调节细胞周期调控基因的活化。在转基因小鼠，心肌过度表达IGF-1可导致心脏总重量增加50％，心肌细胞数目增加20％～50％，因而IGF-1在心肌生长发育中起着决定性作用^〔4〕。此外，IGF-1在心肌肥大中也起重要作用，在切除垂体的和垂体完整的大鼠均能诱导心肌肥大，IGF-1能诱导乳鼠肌动蛋白、肌球蛋白轻链-2、肌钙蛋白I、β-肌球蛋白重链等心肌收缩蛋白和骨骼肌β-肌动蛋白的表达。

IGF-1能提高心肌梗死(心梗)后、慢性心力衰竭、扩张型心肌病及正常心肌的功能。IGF-1具有抗心肌细胞凋亡、舒张血管、减轻后负荷和对心脏的变力作用，与其他内源性物质相比，具有起效快、维持时间长和作用较温和的特点,提示IGF-1在心脏疾病的治疗中可能具有潜在的意义。

IGF-1可通过增加心肌细胞内三磷酸肌醇和游离Ca²⁺浓度直接增强心肌收缩性^〔5〕，也可通过促进收缩性蛋白的合成增强心脏收缩功能。现已发现了几条与IGF-1相关的细胞内信号传导途径，包括酪氨酸激酶、酪氨酸激酶磷酸酶、肌醇磷脂-3-激酶和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)，这些信号传导途径的激活可导致细胞内Ca²⁺水平增高，引发正性肌力反应。IGF-1也可通过提高细胞对Ca²⁺的敏感性增强心肌收缩力^〔6〕。细胞膜上的离子通道也参与了IGF-1对心脏功能的调节：IGF-1可通过改变通道的基因表达，增强心肌T型钙离子流密度；Solem和Thomas^〔7〕最近报道IGF-1使心肌二氢吡啶敏感的Ca²⁺通道活性增强了1倍；长期给予乳鼠心室肌细胞IGF-1能调节心脏K⁺通道的表达，钙调素(calmodulin,CaM)依赖的激酶和酪氨酸激酶均参与了IGF-1介导的心脏K⁺通道表达的增高。

二、IGF-1在心脏的过度表达与缺乏

1.IGF-1过度表达对心功能的影响：通过将人的IGF-1B cDNA转至鼠α-肌球蛋白重链基因启动子控制之下，可导致IGF-1过度表达。当IGF-1在心脏过度表达时，导致心肌细胞数目的增加，但并不导致心肌细胞的肥大，这与实验发现的IGF-1缺失并不能阻止压力超载导致的心肌细胞肥大是一致的，提示或者IGF-1不是导致肥大的唯一因素，或者对于小鼠来说低水平的IGF-1已足以产生作用（阈效应）。

IGF-1过度表达对心肌细胞体积与心室功能均无明显影响。在IGF-1过度表达的心肌细胞观察到，肌丝对Ca²⁺的敏感性减弱、收缩速率增加和顺应性增强，其对心肌收缩性的影响类似于β-肾上腺素能刺激和肌丝蛋白的蛋白激酶A磷酸化。然而矛盾的是，IGF-1缺乏的小鼠也表现出腺苷酸环化酶活性增强，提示IGF-1与β-肾上腺素能系统可能在维持心肌功能中起互补作用^〔8〕，但IGF-1过度表达是否与β-肾上腺素能信号的下调相关联尚不清楚。不过，IGF-1增强心肌收缩和顺应性的作用可提高心力衰竭心脏的泵血功能。另外,肌丝对Ca²⁺敏感性降低虽然对受损的心肌有负性变力作用，但同时也降低了失代偿心脏的能量需求。在结扎冠状动脉导致心梗的动物模型，IGF-1过度表达能减少心肌细胞的死亡和心室的扩张，在心动过速诱导心力衰竭的狗，IGF-1能减少心肌细胞凋亡的数目，增强收缩功能^〔9〕。

2.IGF-1缺乏对心脏功能的影响：GH对于心脏正常结构与功能的维持至关重要,在人类，GH缺乏与心脏萎缩、心功能损伤密切相关^〔10〕。GH缺乏的个体，心血管疾病发生的危险性增高。由于GH对心血管系统的作用主要是由局部产生的IGF-1介导，因而可以推测GH缺乏导致的心血管功能改变可能是IGF-1缺乏造成的。在先天性心脏病紫绀的新生小羊，生长障碍与IGF-1水平降低相关，而不与GH水平相关。IGF-1水平的降低并不与肝脏GH受体表达的下调相关，而可能是GH受体结合位点远端的信号传导通路改变的结果。

Powell等^〔11〕建立了一种可存活的IGF-1缺乏小鼠模型，其IGF-1水平为正常小鼠的30％，但只能存活到成年。这种IGF-1缺乏的基因导向小鼠纯合体后表现出心肌生成缺陷，提示IGF-1在发育中具有一定作用。另外，这种小鼠还表现出慢性的血压升高、心脏收缩性增强和压力超载导致的代偿性左室肥大，由于一般认为IGF-1对于正常心功能的维持至关重要，所以在这些IGF-1缺乏的小鼠出现心脏收缩性的增强令人意外，这可能与IGF-1过度表达时小鼠心肌对Ca²⁺敏感性的降低有关。

三、心功能紊乱时IGF-1的改变

糖尿病、高血压、肥胖和增龄并发的多种心脏功能紊乱都表现出心肌IGF-1及其受体表达的改变，并且，除糖尿病性心肌病外，均出现一个初始的心肌IGF-1及其受体表达的上调，一个短暂但明显的代偿性重塑反应。在一些急性心梗患者，发病时循环中IGF-1的水平能反向地预测1周后心室重塑的程度，因而，IGF-1可能在调节急性心梗后的心室重塑中起一定作用。

1.IGF-1与糖尿病：IGF-1能降低葡萄糖水平，可成为控制血糖水平的替代物。IGF-1还可能通过抑制胰岛素和GH分泌提高胰岛素敏感性。2型糖尿病患者对IGF-1治疗有反应，能够提高糖耐量，降低高胰岛素血症和高脂血症。短期IGF-1治疗能促进物质代谢，具有一定的临床益处，但长期使用IGF-1的安全性却令人关注。有学者认为，肿瘤形成、肾脏增大与使用IGF-1有关，IGF-1还可能加速糖尿病性肾病的进程。我们最近报道了在组织水平和细胞水平糖尿病性心肌病中心肌反应存在IGF-1抵抗^〔12〕，由于酪氨酸磷酸酶是IGF-1作用的正性介导物，糖尿病时酪氨酸磷酸酶活性的改变也可能在IGF-1诱导的心脏反应中起一定作用。另外，IGF-1水平或功能的异常可能是糖尿病性心肌病的一个重要影响因素，并且可能参与了心功能紊乱的进程。然而，由于对正常条件下IGF-1的正性变力作用的细胞机制尚缺乏了解，所以糖尿病时IGF-1作用降低的机制尚不清楚。

2.IGF-1与高血压：研究表明，血液循环中IGF-1水平与血压呈正相关，IGF-1及其mRNA水平随高血压的进展平行升高。高血压和心脏肥大时IGF-1及其受体表达增高，提示IGF-1可能参与了连接压力刺激与细胞肥大的级联事件，最终导致心脏功能的紊乱。高血压常与胰岛素抵抗密切相关，Lemne和Brismar^〔13〕发现临界高血压者与血压正常者之间血浆IGF-1水平并无差异，然而在胰岛素抵抗者，IGF-1减少，且与血压呈负相关，这个发现支持了IGF-1减少与胰岛素抵抗相关联的假说。IGF-1诱导心肌收缩力显著减弱提示IGF-1可能参与了心脏过载后初始的而并非维持性的心脏应力反应^〔14〕。心肌反应改变的潜在机制尚不清楚，但可能与一氧化氮(NO)生成异常有关，IGF-1缺乏者NO生成减少，并且经替代治疗后NO可显著增加，支持了这一观点。NO合成增多，可降低总外周血管阻力，从而降低血压。有趣的是，在左旋硝基精氨酸诱导的高血压动物模型，几乎不合成NO，却并未观察到心脏IGF-1 mRNA水平、心脏肥大和血压之间的关联性，而这种关联性在其他高血压模型，如二环一夹肾性高血压大鼠和自发性高血压大鼠十分清楚，这也支持了单独IGF-1并不足以导致高血压的发病，而可能与NO生成异常相关联的论点。

3.IGF-1与增龄：研究表明，随年龄增长而发生的GH缺乏与心血管系统功能的改变密切相关^〔15〕。在老年人，生长激素的水平可能较青年人下降达90％。而且，IGF-1缺乏是GH缺乏的标志，并介导了GH诱导的心血管功能改变。在幼年和成年发作的GH缺乏症患者，心血管功能的损害主要表现为左室重量减轻、左室射血分数降低和舒张期充盈异常^〔16〕。Barton等^〔17〕曾给IGF-1缺乏的动物注射腺病毒重组体，导致IGF-1大量表达，结果显著阻止了增龄相关的心肌改变，与未注射组相比，肌肉力量增加27％，有力地支持了IGF-1缺乏导致增龄相关的心血管功能减弱的假说。同时也提示，导入IGF-1基因可用于防治增龄过程中的心血管功能损害。

4.IGF-1与肥胖：肥胖是多病因的慢性疾病，研究证实遗传性肥胖症患者和实验动物GH分泌减少，循环中IGF-1水平或正常或升高。一般认为，高胰岛素血症、增高的能量状态或其他营养因素可能在转录水平或转录后水平直接增加肝脏IGF-1的生成。然而丹麦的一项研究却未观察到儿童和青少年体内的IGF