中华创伤杂志2000年第16卷第7期

朱华栋周玉淑

关键词：失血性休克；病理生理；治疗

失血性休克是临床上常见的危重症之一，多经补液、输血治疗而好转，但如果患者的失血量过大或救治不及时，可发展至不可逆损害以至死亡。失血性休克的主要发病机制是由于各脏器有效血流灌注不足，导致缺血性损害，缺血又使机体产生了一系列连锁反应，如肠道细菌、内毒素移位，大量炎性因子、一氧化氮（nitric oxide, NO）的合成、释放等，这些反应促使休克向不可逆发展。彻底弄清这些反应在休克发展中的作用，对休克的治疗将有重要的意义。

一、肠道细菌、内毒素移位

许多研究证明，失血性休克发生后出现了明显的内毒素血症，休克复苏后内毒素血症仍持续存在，而且血浆内毒素水平与休克预后明显相关^［1］。目前认为，失血性休克后的内毒素血症是由于肠道细菌和内毒素大量侵入机体造成的。主要依据有：（1）肠道是体内与外界相通的最大空腔器官，所含细菌量很高，细菌种类达400多种，其中革兰阴性杆菌可释放出大量内毒素。（2）休克时门静脉血内毒素水平可显著升高，峰值高于外周血。（3）给动物饲服¹⁴C油酸标记的细菌，发生失血性休克后，外周血中¹⁴C活性明显升高。（4）口服肠道不吸收的抗生素或内毒素拮抗剂（如多黏菌素B、乳果糖等）清洁肠道，休克动物外周血内毒素水平下降。正常情况下，肠黏膜具有完好的屏障功能，可防止各种致病微生物及毒素的入侵，即使有少量的细菌、毒素通过了肠道屏障，这些细菌、毒素也会被肠道的淋巴组织、脾脏、肝脏的网状内皮系统所清除。而当机体发生失血性休克后，肠黏膜缺血和缺血后的再灌注损伤，可以直接损害肠道屏障功能，造成肠黏膜通透性增加，使细菌、毒素透过肠道屏障发生移位，而且休克后机体的网状内皮系统受到抑制，不能有效地清除侵入机体的细菌、毒素，最终出现肠源性菌血症、内毒素血症。另外，失血性休克时，机体的细胞、体液免疫功能受抑，也是促使细菌、内毒素发生移位的一个重要因素。肠源性内毒素血症是促使休克向不可逆发展的重要原因之一^［1］，因为内毒素可以刺激机体的单核-巨噬细胞合成、释放大量炎性因子，这些炎性因子参与了对机体的病理损害，导致休克进一步恶化。

鉴于肠源性菌血症、内毒素血症在失血性休克中的作用，清除肠道细菌，对抗内毒素血症便成为预防和治疗休克的一种手段。主要的方法有以下几种：（1）选择性肠道去污染(selective decontamination of the digestive tract, SDD)。指口服肠道不吸收的抗生素选择性地抑制和杀灭肠道的致病菌，而不影响固有菌群的治疗方法。应用的抗生素有新霉素、多黏菌素、妥布霉素、两性霉素、庆大霉素、诺氟沙星等。最常用的为PTA方案，即联合应用多黏菌素E、妥布霉素、两性霉素B。（2）补充肠道正常菌群，肠道的正常菌群对革兰阴性致病菌有抑制作用，小鼠口服乳酸杆菌后，肠杆菌科细菌数明显减少，能防止细菌移位^［2］。(3)中和内毒素。抗内毒素血清、抗体能改善失血性休克动物各脏器的功能，提高生存率^［3］，重组杀菌/通透性增加蛋白（rBPI）能够结合内毒素，对失血性休克后的细菌移位与内源性毒素血症有治疗作用^［4］。多黏菌素B能特异性地与内毒素分子中的类脂A部分结合而中和或灭活其毒性，减轻休克动物的内毒素血症，提高休克动物生存率^［5］。

二、炎性细胞因子

机体发生失血性休克时，血中某些细胞因子如TNF、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8等的水平明显增加，这些细胞因子参与了休克的发展过程^［1，6］。正常情况下，这些细胞因子参与机体的免疫防御功能，当机体发生创伤、感染、休克时，这些因子就大量生成，对机体产生不利影响。在病理情况下，内毒素是引起上述因子生成增加的主要原因^［6］，拮抗内毒素的作用可明显抑制休克后血浆TNF-α、IL-6等细胞因子的释放^［5］。TNF-α、IL-1、IL-6是促使休克从可逆向不可逆转化的最主要的炎性因子，它们与患者的预后密切相关。如果患者血中TNF-α、IL-6持续高水平存在，则患者发展至多脏器功能衰竭以至死亡的可能性很大。在机体产生的各种细胞因子中，TNF-α起着关键性作用，它可以促使中性粒细胞从骨髓释放，促使中性粒细胞趋化、聚集、黏附于血管内皮细胞并脱颗粒释放溶酶体酶，产生氧自由基等，TNF-α还能激活单核-巨噬细胞释放其他细胞因子。IL-1或与TNF-α同时生成，或是因TNF-α发生效应后生成，它是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的强诱导剂，还能促进肝脏急性期反应蛋白的合成，促进中性粒细胞的趋化、聚集，促进其他细胞因子的合成、释放。IL-6多在细胞受到TNF-α、IL-1刺激后产生，能促进中性粒细胞的活化、聚集。IL-8是由巨噬细胞和内皮细胞产生，对粒细胞有强大的趋化性，能使中性粒细胞脱颗粒，产生氧自由基，它还能加强其他因子的作用。

近年来，许多学者应用细胞因子的抗体来中和细胞因子，从而减轻细胞因子对机体的损害。在动物重度失血性休克模型中，应用TNF-α单抗可以降低TNF-α mRNA的表达，能有效地防止多器官功能衰竭，降低动物死亡率^［7］。在动物实验中，应用IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）可以阻断IL-1对组织的损伤作用^［8］，应用IL-6的单抗可以使大鼠在遭受致命的大肠杆菌感染时以及在予以致死量的TNF-α时得以生存。给予IL-8的单抗能够防止中性粒细胞介导的组织渗透和损伤。

三、一氧化氮

NO是生物体内重要的信使分子和效应分子。它是由L-精氨酸通过一氧化氮合酶（NOS）合成。NOS有3种亚型：神经元型NOS（nNOS）、内皮型NOS（eNOS）、诱导型NOS（iNOS）, nNOS和eNOS合称结构型NOS(cNOS)。正常生理情况下，eNOS合成和释放的NO是血管张力的主要调节因子。iNOS的基因正常情况下不表达，在创伤、休克、感染等病理情况下iNOS活性增加，合成大量NO。过量的NO具有细胞毒性，可以作用于巯基使与能量代谢或抗氧化有关的酶失活；可以抑制非血红素铁-硫酶，干扰能量代谢和DNA合成；大量的NO还可以与超氧阴离子反应生成具有强氧化性的过氧化亚硝酸根(ONOO^-)，对组织、细胞造成损害。

目前认为，NO在休克从可逆向不可逆发展过程中起着极为重要的作用。失血性休克后，机体iNOS活性增加，生成的大量NO通过松弛血管平滑肌和细胞毒性作用产生病理损害，还通过负性肌力作用，使心功能受到抑制，最终可引起顽固性低血压和多脏器功能衰竭。另外，休克时eNOS活性受抑，使内皮依赖性NO释放减少，从而影响NO对正常生理功能的调节作用，加重了组织的缺血。

因为过量的NO是造成顽固性休克低血压的重要因素，所以，人们试图通过消除NO对机体的损害来纠正休克。消除NO对机体的病理损害，主要是通过应用NOS抑制剂。NOS抑制剂主要有两类：（1）对cNOS及iNOS均有抑制作用：如L-单甲基-精氨酸（L-NMMA）、L-硝基-精氨酸甲酯（L-NAME）、L-硝基-精氨酸（L-NNA）等；（2）仅对iNOS具有抑制作用：如氨基胍（aminoguanidine）、L-刀豆氨酸（L-canavanine）、S-甲基-异硫脲（S-methyl-isothiourea）等^［9，10］。一些研究表明，机体发生失血性休克后，应用非选择性NOS抑制剂能有效地提高血压，降低死亡率。其他一些研究则得出相反的结论：应用非选择性NOS抑制剂虽然能升高血压，但却由于抑制iNOS的同时也抑制了cNOS的活性，引起全身血管收缩，减少了重要脏器的血流量，降低了心输出量，影响了休克的预后。而应用选择性iNOS抑制剂则既能减轻或消除由iNOS合成的大量NO的病理损害，又不影响cNOS合成调节正常生理功能的NO，能改善休克的预后。另外，还有些学者认为在失血性休克时，补充NO合成的原料L-精氨酸可以促进内皮源性的NO的合成，改善休克机体的脏器血供，有助于休克的纠正^［11］。

失血性休克的发生发展是很复杂的病理过程，有许多因素参与其中。依靠单一因素来解释其全貌是不可能的。由于休克引起了各脏器血流灌注不足，从而诱发了包括肠道细菌、内毒素移位，大量炎性细胞因子、NO的合成、释放等在内的诸多不良反应，最终导致各脏器功能不全，发展成不可逆休克。因此，在失血性休克的治疗过程中，应采取具体的针对性措施来对抗上述不良因素，这可能是将来预防和治疗顽固性失血性休克的一个突破口。

作者单位：朱华栋（100730北京，中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院急诊科)

周玉淑（100730北京，中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院急诊科）

参考文献

1，Jiang JX, Bahrami S, leichtfried G， et al. Kinetics of endotoxin and tumor necrosis factor appearance in portal and system circulation after hemorrhagic shock in rats. Ann surg, 1995, 221:100-106.

2，Kasravi FB, Adawi D, Molin G, et al. Effect of oral supplementation of lactobacilli on bacterial translocation in acute liver injury induced by D- galactosamine. J Hepatol, 1997, 26:417-424.

3，Bahrami S, Yao YM, Leichtfried G, et al. Monoclonal antibody to endotoxin attenuates hemorrhage-induced lung injury and mortality in rats. Crit Care Med,1997